HER—2与MMP—2在胃癌中的表达和意义

[摘要] 目的 检测HER-2和MMP-2在胃癌中的表达情况，探讨HER-2和MMP-2在胃癌中表达的临床意义。方法 应用免疫组化（SP）检测法，检测60例胃癌组织及10例正常胃组织的表达情况。 结果 HER-2、MMP- 2在胃正常组织和癌组织的表达差异有统计学意义（P < 0.05）；在胃癌病例中HER-2、MMP- 2表达与胃癌患者年龄、性别、肿瘤分化程度、肿瘤大小、部位均无统计学意义（P > 0.05），而与TNM分期、有无淋巴结转移及肿瘤浸润层次有统计学意义（P < 0.05）。 结论 HER-2与MMP-2在胃癌组织中均有不同程度的表达，检测两者可为评估患者的预后提供一定的参考价值。

[关键词] 人表皮生长因子受体-2；基质金属蛋白酶-2；胃癌

[中图分类号] R735.2 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2013）28-0147-02

胃癌是严重危害人类健康最常见的恶性肿瘤之一，居消化系统肿瘤之首，且预后差，生存率较低[1]。胃癌是一种多基因疾病，其发生与转移涉及多种基因及其相关产物的异常表达[2]。人表皮生长因子受体-2（HER-2）是一种原癌基因，在乳腺癌、肺癌、结直肠癌、胃癌、食管癌等恶性肿瘤中均有不同程度的表达。基质金属蛋白酶-2（MMP-2）在恶性肿瘤的转移方面起着非常重要的作用，此次研究通过运用免疫组化（SP）法来检测HER-2与MMP-2在胃癌的表达情况，分析MMP-2、HER-2的表达与胃癌的病理特性的关系，希望为评估患者的预后和分子靶向药物在胃癌的辅助治疗中提供一定的理论参考价值。

1 资料与方法

1.1 临床资料

收集南阳市中心医院2009年1月～2012年12月资料完整的胃癌病例60例和正常胃组织10例（对照组），胃癌患者均已行手术治疗，且病例标本均经石蜡包埋，术后病理最终诊断为胃癌。所有患者术前均未接受放、化疗和免疫治疗。年龄40～70岁，平均57岁，男37例，女23例。肿瘤位置：胃底体贲门部43例，胃窦部17例；肿瘤大体病理类型：溃疡型40例，浸润型8例，隆起型12例；肿瘤大小：直径<4 cm 26例，直径≥4 cm 34例；肿瘤浸润深度：未侵及浆膜19例，侵及浆膜41例；肿瘤分化程度：高分化腺癌6例，中分化腺癌16例，低分化和未分化腺癌38例；淋巴结转移43例，无淋巴结转移17例；临床病理依照TNM分期法：Ⅰ+Ⅱ期14例，Ⅲ+Ⅳ期46例。

1.2 主要试剂

HER-2兔抗多克隆抗体与SP显色试剂盒、MMP-2兔抗多克隆抗体（克隆号：ZA-0309）均由北京中杉金桥有限公司提供。

1.3 免疫组化方法

采用免疫组化抗生蛋白链霉素-生物素标记法（SP法）检测病例标本，并严格按照说明书操作。

1.4 免疫组化的判定标准

HER-2、MMP-2均在细胞浆和（或）细胞膜中表达，以细胞膜，细胞浆呈棕褐色或者棕黄色判定为阳性，综合考虑阳性细胞占所观察同类细胞的百分比，HER-2和MMP-2表达阳性细胞率≥10%为阳性（+），无黄染颗粒或者每高倍镜视野下细胞阳性率<10%为阴性。甲状腺乳头状癌作为MMP-2阳性对照，乳腺浸润性导管癌作为HER-2阳性对照， PBS代替一抗作为两者的阴性对照。每张切片均由两位本院有丰富经验病理科医师判定实验结果。

1.5 统计学分析

采用SPSS 17.0统计软件进行数据分析，采用χ2检验。

2 结果

2.1 胃癌组织中HER-2、MMP-2表达

60例胃癌组织中，HER-2的总表达率为43.3%（26/60），MMP-2的总表达率为76.7%（46/60），在检测10例胃的正常组织中，HER-2的总表达率0（0/10），MMP-2的总表达率为3.0%（3/10），HER-2与MMP- 2在胃癌组织中的表达程度均明显高于对照组（P < 0.05）。见表1。

2.2 胃癌组织中HER-2、MMP- 2的表达及与临床病理特征的关系

本次研究共检测60例胃癌组织中的HER-2、MMP-2表达，其中HER-2阳性表达率为43.3%（26/60）， MMP-2的阳性表达率为76.7%（46/60），在胃癌病例中HER-2、MMP- 2表达与胃癌患者年龄、性别、肿瘤分化程度、肿瘤大小、部位均无统计学意义（P > 0.05），与TNM分期、有无淋巴结转移及肿瘤浸润层次有统计学意义（P < 0.05）。见表2。

3 讨论

HER-2又称neu基因或c-erbB-2基因，位于17号染色体q21区带上，编码产物为分子量185kD的蛋白，简称P185neu[3]。HER-2在细胞的增殖与分化调控中起重要作用。在正常情况下处于非激活状态，HER-2受到某些致癌因素的作用后，其结构或表达失控而被激活， 转而具有肿瘤转化活性，可促使细胞发生恶性转化[4]。MMP-2又称为明胶水解酶，是Ⅳ型胶原蛋白酶，分子量为72 kD。肿瘤的浸润与转移是非常复杂的过程，基底膜完整性的破坏与肿瘤的局部浸润、远处转移有着密切的关系。MMP-2是降解癌组织基底膜的主要组成部分，MMP-2与肿瘤细胞的增殖、血管的生成、肿瘤的侵袭和转移均有密切的关系。研究证实MMP-2与一切人类癌症转移相关联，高水平的MMP-2表达预示着包括胃癌、胰腺癌、肝癌和前列腺癌在内的患者有较差的预后[5，6]。

本文实验研究结果表明：HER-2和MMP-2在胃癌组织中有着不同程度的表达，二者的表达与胃癌的TNM分期、有无淋巴结转移以及肿瘤浸润层次密切相关（P < 0.05），提示两者的表达对评估胃癌的恶性、浸润程度及患者预后具有一定的参考意义。

HER-2和MMP-2在胃癌组织中的表达，不仅可以为患者的预后评估提供一定的参考意义，而且还有可能为选择最佳的治疗方案提供一定的参考依据。国际上ToGA临床Ⅲ期试验证实，在标准化疗药物中添Herceptin后，能明显延长HER-2阳性的晚期和不适合手术胃癌患者的生存期[7]。Bramhall SR等[8]研究认为，胃癌是少数几种使用基质金属蛋白酶抑制剂后患者生存率有明显提高的肿瘤之一。因此，随着对HER-2和MMP-2靶向药物的进一步研究，Herceptin和MMPs阻滞剂及抑制剂等靶向药物治疗可能成为肿瘤患者治疗的另一种新方法。

[参考文献]

[1] Jemal A，Siegel R，Ward E，et al. Cancer statistics，2009[J]. CA Cancer J Clin，2009，59（4）：225-249.

[2] Yasui W，Oue N，Aung PP，et al. Molecular pathological Prognostic factors of gastric cancer a review[J]. Gastric Cancer，2005，8：86-94.

[3] Dykins R，Corbett IP，Hey JA，et al. Long term survival in breast cancer related to overexpression of the c-erbB-2 on coprotein： animmunohistochemical study using monoclonal antibody NCLCB11[J]. J Patho，1991，163：105-110.

[4] 罗荣城，韩焕兴. 肿瘤生物治疗学[M]. 北京：人民卫生出版社，2006：857-859.

[5] Roberts LM，Visser JA，Ingraham HA： Involvement of a matrix metalloproteinase in MIS-induced cell death during urogenital development[J]. Development，2002，129（6）：1487-1496.

[6] Ogasawara S，Hirohisa Yano，Seiya Momosaki，et al. Expression of matrix metalloproteinases（MMPs） in cultured hepatocellular carcinoma（HCC） cells and surgically resected HCC tissues[J]. Oncol Rep，2005，13（6）：1043-1048.

[7] Bang YJ，Van Cutsem E，Feyereislova A，et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastroesophageal junction cancer （ToGA） ：a phase 3，open-label，randomised controlled trial[J].Lancet，2010，376（9742）：687-697.

[8] Bramhall SR，Hallissey MT，Whiting J，et al. Marimastat as maintenance therapy for patients with advanced gastric cancer： a randomised trial[J]. Br J Cancer， 2002，86：1864-1870.

（收稿日期：2013-06-07）

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