白三烯与儿童呼吸系统炎症性疾病的关系

儿童呼吸系统疾病以急、慢性炎症性疾病为多见,白三烯(LTs)是重要的前炎症介质,能促进炎症细胞在气道的聚集、气道平滑肌收缩、黏液分泌增加及血管通透性增加、气道重构等。本文就LTs的体内生物合成和代谢、生物学效应及其与儿童呼吸系统炎症性疾病的关系综述如下。

LTs的生物合成和代谢

LTs的生物合成LTs系细胞膜磷脂分子层中的花生四烯酸(arachidonicacid,AA)在受体激活及抗原-抗体反应等各种刺激作用下经5-脂氧合酶(5-lypoxygenase,5-LO)途径合成的一系列化合物,包括LTA4、LTB4、LTC4、LTD4、LTE4。其中LTC4、LTD4、LTE4在C-6位均含有半胱氨酸及硫酯肽键,故又称为半胱氨酰白三烯(Cysteinyl leukotrienes,CysLTs)或硫肽类白三烯。

多种细胞参与LTs的合成过程,包括中性粒细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞和嗜碱性粒细胞,甚至上皮细胞、内皮细胞等均可参与LTs的合成。内皮细胞等非白细胞的细胞内虽然没有5-LO,但是它们能表达出LTC4-S,因此可以把白细胞合成的LTA4吸收并进一步合成LTC4。

LTs的代谢LTB4主要通过羟基化、C20羧化及β-氧化来灭活。Cys-LTs可以在细胞外在髓过氧化物酶作用下形成各自的硫氧化物,或与LTB4相似,通过ω-基化、羧化及外周小体β-氧化作用来降解。LTE4还可发生N-乙酰化,是人尿中可以测定的CysLTs主要代谢产物。

LTs的生物学效应

许多研究证实,LTs能促进炎症细胞向气道迁徙、聚集,通过中性粒细胞和嗜酸性粒细胞产生毒性蛋白引起上皮细胞坏死,通过增加血管通透性使血浆外渗而致黏膜水肿;破坏纤毛,使其运动力减弱、黏液转运障碍,导致管腔部分或完全堵塞、呼吸道阻力增加、通气血流比例失调;可提高气道对组胺、乙酸甲胆碱、冷空气、运动、阿司匹林等刺激的反应性;CysLTs可以收缩平滑肌,尤其具有很强的支气管平滑肌收缩作用,其收缩强度较组胺高1 000倍,其中以LTC4和LTD4的作用最强;CysLTs能促进人的气道结构细胞如上皮细胞、支气管平滑肌细胞的有丝分裂,促进杯状细胞增生、胶原沉积、上皮下层纤维化,从而促进气道重构。

LTs与儿童呼吸系统炎症性疾病的关系

LTs与支气管哮喘LTs是参与哮喘气道炎症的主要炎症介质之一,参与气道黏膜水肿、中性粒细胞及嗜酸性粒细胞等炎性细胞渗出和聚集。Ono E.等通过对过敏原诱发的具有早期哮喘反应的哮喘患者气道紧缩时呼出的冷凝气检测肥大细胞相关炎症介质-CysLTs和前列腺素D2的量,发现两者均较哮喘发作前升高、且与FEV1下降相关。Rabinovitch N.等研究发现LTE4浓度在儿童哮喘非夜间发作组及夜间哮喘组显著高于健康对照组;夜间哮喘组夜间段LTE4浓度显著高于哮喘非夜间发作组及健康对照组;且夜间哮喘组夜间段LTE4浓度明显高于日间段,提示LTE4是哮喘的重要介质,且与儿童夜间哮喘的发生密切相关。LTs还参与平滑肌细胞增生导致气道重构,且与肺功能及病情的严重程度相关,Samitas K.等通过检测呼出气CysLTs值发现中、重度哮喘患者呼出气CysLTs水平较轻度哮喘和正常对照组明显升高。李志辉等研究3~6岁夜间哮喘患儿尿LTE4的变化时发现,尿LTE4变化有昼夜规律且与哮喘发作程度、疗效、预后等方面有一定的关系。Spahn J.D.等研究显示抗白三烯治疗能减轻哮喘儿童气道慢性炎症、降低气道高反应性,从而改善肺功能,包括改善周边小气道功能而改善哮喘的控制。

LTs与过敏性鼻炎LTs是引起鼻黏膜充血水肿、黏液分泌增加、嗜酸性粒细胞及中性粒细胞聚集、促进嗜酸性粒细胞黏附、减少嗜酸性粒细胞凋亡等病理生理反应的重要炎症介质之一。Saito H.等发现致敏的BALB/c小鼠每天鼻饲卵蛋白和孟鲁司特钠与每天鼻饲卵蛋白和安慰剂组2周后,孟鲁司特钠治疗组显著降低了鼻黏膜中嗜酸性粒细胞的数量。Grau-denz G.S.等通过突然的温度变化观察到过敏性鼻炎患者气道炎症细胞、LTC4、嗜酸性粒细胞阳离子蛋白等均较对照组明显升高。

LTs与毛细支气管炎毛细支气管炎主要是由呼吸道合胞病毒(RSV)感染引起。有研究发现RSV毛细支气管炎患儿呼吸道灌洗液中LTs水平明显升高,RSV感染婴幼儿尿LTE4水平和鼻平分别高于正常对照组,且均与嗜酸性粒细胞阳离子蛋白(ECP)水平呈显著正相关,提示RSV感染时嗜酸性粒细胞(EOS)聚集活化与CysLTs水平增高相关,CysLTs诱导了气道EOS的聚集和活化,而EOS的浸润又能产生更多的CysLTs,从而使气道炎症延续和放大倍增。项红霞等临床研究也发现RSV毛细支气管炎患儿尿LTE4增高,与肺功能指标呈负相关,认为尿LTE4浓度可作为临床诊治的非创伤性炎性指标。而Amirav I.等研究发现孟鲁司特钠对Th1/Th2平衡无显著影响,对毛细支气管炎的病程影响差异也无显著性。

LTs与肺炎LTs在肺组织抵抗细菌的过程中起着十分重要的作用,Schultz M.J.等研究发现鼻吸入肺炎球菌后,抗药性蛋白-1缺陷型(mrp1-/-)小鼠肺内较少肺炎双球菌生长且较野生性小鼠肺炎的致死率降低,而使用5-LO活化蛋白抑制剂MK-886后存活率一致,并发现mrp1-/-小鼠LTB4分泌明显高于野生型小鼠,从而推测细菌感染后刺激合成和分泌的LTB4参与机体的抗炎症反应。李红梅对35例支气管肺炎患儿研究发现治疗前血清SL-2R和LTs非常显著地高于正常组,治疗后差异均无显著性,因而认为支气管肺炎患儿血清SL-2R和LTs可以作为病情预后判断的重要指标。纪经智等通过研究呼吸道合胞病毒肺炎时发现白三烯受体拮抗剂早期干预能纠正Th1/Th2细胞因子失衡,降低血清CysLTs水平。

LTs与上呼吸道感染病毒是上呼吸道感染的常见病原体,病毒感染能够增强机体对过敏原的过敏反应,Gentile D.A.等研究发现健康人鼻内分别接种流行性感冒A病毒、鼻病毒或RSV,收集鼻腔灌洗液并测定LTC4水平,发现每种病毒感染期间,局部LTC4水平均有升高,并且与疾病的发展过程相关。

因此,LTs作为一种重要的前炎症介质与许多儿童呼吸系统炎症性疾病有密切的关系,但其在不同疾病(如哮喘、肺炎等)中的表现是否有差异、急性反应时的程度、持续时间等仍有待研究,研究者可以通过血、尿及冷凝呼出气体等标本检测出LTs系列,但何种标本更能准确、方便监测病情仍在探索中。由于LTs与气道炎症的关系,白三烯调节剂(孟鲁司特钠等)逐步用于哮喘、过敏性鼻炎等呼吸系统疾病,并取得一定的临床疗效,但其远期疗效及与其他药物的相互作用等有待进一步探讨。

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