还原型谷胱甘肽的作用机制及临床应用

还原型谷胱甘肽（GSH）是一种由谷氨酸、甘氨酸及半胱氨酸组成的三肽，是广泛存在于正常细胞的一种生理性物质，它参与了人体内的糖代谢和三羧酸循环，从而使人体获得较高能量。另外，GSH还能激活多种酶，从而促进蛋白质、糖类、脂肪的代谢。同时，它作为细胞内一种重要的调节代谢的物质，会细胞代谢过程产生一定的影响。同时，还可对抗自由基对重要脏器的损害。在临床上，除了能被应用于肝脏疾病外，还应用于恶性肿瘤、神经系统、泌尿系统、消化系统等多种疾病。本文就是对还原型谷胱甘肽的作用机制及临床应用做一综述。

1还原型谷胱甘肽的作用机制

GSH分子特点是具有活性巯基（-SH）和γ-谷氨酰键。巯基是GSH最重要的功能基团。巯基可参与机体内多种重要生化反应。体内重要酶蛋白巯基受到保护不被氧化、灭活，而保证能量代谢、细胞利用。在GSH的代谢过程中，通过GSH-过氧化物酶-还原酶、GSH转移酶、谷氨酰转肽酶的作用，清除酶促反应或细胞内自发所产生的一些活性中间产物，从而在活体细胞的抗氧化物作用中起到一定的保护作用。

GSH参与了调节机体免疫应答、细胞增生以及在神经系统中充当神经调质和神经递质的作用。Haddad JJ等的[1]研究发现，GSH还参与了脂多糖诱导的细胞因子转录的调节及I-KB/NF-KB信号通路的调节。Bandyopadhyay S 等的[2]研究发现，在氧化应激的状态下，细胞核因子的DNA结合活性呈现GSH依赖性。出现该现象的机制可能是GSH在巯基转移酶的作用下参与了NFl的氧化敏感半胱氨酸的还原状态的维持。Armstrong JS等的[3]研究发现，GSH含量的降低是一种潜在的凋亡早期激活信号，随后产生的氧自由基可以促使细胞发生凋亡。氧化应激诱导的GSH耗竭是氧化应激介导细胞信号转导的中间环节之一。溢出细胞的GSH是其裂解酶作用下的产物，进一步诱导了细胞的氧化应激。

自由基产生损伤是人体组织损伤的重要分子机制之一。许多疾病的产生损伤的原因中大都有自由基的参与。而机体的产生抗氧化的防御机制可能有以下一些方面，如清除自由基的酶系统和各种活性氧；提供还原当量的各种脂溶性、水溶性化合物。GSH是非酶性抗氧化剂，是细胞合成的抗氧化剂。通过其巯基氧化-还原态的转换。另外，作为可逆的供氢体，主要在细胞内的水相提供抗氧化保护。GSH还可以复活被活性氧损伤的巯基酶。

2还原型谷胱甘肽在临床上的应用

2.1还原型谷胱甘肽在肝脏疾病中应用

2.1.1在病毒性肝炎中的应用 急性病毒性肝炎是自限性的疾病的一种，临床上的治疗方案主要是让患者休息、给予足够营养、给予抗炎保肝治疗，一般可痊愈。然而导致慢性肝炎进展的因素较多，如肝脏的炎症，肝脏的坏死，以及肝脏坏死所致的肝脏纤维化。针对慢性肝炎，治疗方案主要是：抑制病毒的复制；调节人体的免疫功能；给予抗炎保肝脏的治疗；给予抗肝脏纤维化治疗。通过这些措施，可以有效抑制肝组织炎症，从而有可能减少肝细胞破坏和延缓肝纤维化的发展[4]。戴军等研究人员开展的一项研究中[5]，采用还原型谷胱甘肽治疗245例慢性肝病，纳入的245例患者中包括慢性病毒性肝炎、脂肪肝、活动性肝硬化、酒精性肝炎、药物性肝炎和甲亢性肝损伤患者，结果发现，采用还原型谷胱甘肽治疗后，患者的症状和肝功能得到明显改善，显效率为38.37%，有效率为43.27%。总有效率为81.64%。提示还原型谷胱甘肽在病毒性肝炎的治疗过程中具有一定的治疗作用。

2.1.2在酒精性肝病（ALD） 中的应用 药物治疗方面抗氧化剂是治疗手段之一。ALD的治疗基本原则是戒酒。张全海等研究人员[6]采用随机、对照、多中心的临床试验，纳入了110例ALD患者，分别用国产及进口GSH治疗，每组各55例患者。结果发现，两组患者症状明显改善。国产药组和进口药组显效率分别为60%和65%。总有效率分别为93%和96%。说明国产GSH治疗ALD在改善临床症状和恢复肝功能方面有较好效果。赵巍等研究人员[7]采用阿拓莫兰治疗酒精性脂肪肝的患者43例。结果发现，采用阿拓莫兰治疗的治疗组患者的肝功能恢复明显优于对照组。提示还原型谷胱甘肽在酒精性肝病的治疗过程中具有一定的治疗作用。

2.2还原型谷胱甘肽在胰腺疾病中的应用 于红刚等研究人员[8]采用Wistar大鼠来研究巯基氧化剂对胰腺外分泌和还原型谷胱甘肽的抑制作用。利尿酸和二酰胺用于减低胰腺腺细胞内GSH，并检测GSH对蛙皮素刺激的淀粉酶释放。结果发现，巯基氧化剂可以导致细胞内还原型谷胱甘肽的耗竭，还能提高胰腺淀粉酶释放的抑制与腺细胞内还原型谷胱甘肽水平的减少。该实验提示GSH在胰腺腺细胞分泌过程中具有重要作用。沈良臣研究人员[9]采用GSH来治疗38例急性胰腺炎的患者。结果发现，采用GSH治疗的治疗组在血、尿淀粉酶、肝功能的恢复率及恢复时间等均优于对照组。在治疗组中，发现有2例患者出现肾功能损害，但经过治疗l周后均恢复正常。提示还原型谷胱甘肽在急性胰腺治疗中能有效地保护胰腺，在胰腺疾病的治疗过程中具有一定的治疗作用。

2.3还原型谷胱甘肽在心血管疾病中的应用 人体内的抗氧化防御系统（AODS）的作用是清除氧自由基。而GSH-px是AODS的重要部分。硒是GSH-px的活性中心。常青等研究人员[10]检测了30例风湿性心脏瓣膜病患者的GSH-px基因表达。结果发现，心脏瓣膜病患者通过补硒，可以提高心肌缺血前和再灌注30min后GSH-PXmRNA的表达水平。也能拮抗自由基对心肌细胞的脂质过氧化而产生损伤的作用。吕政等研究人员[11]纳入了56例急性心肌梗死患者，并56例患者随机分为两组，第一组30例（其中男18例，女12例），第二组26例（其中男16例，女10例）。该试验结果发现，急性心肌梗死患者在发病早期、静脉溶栓治疗之前给予GSH，对于缺血心肌再灌注损伤具有某种程度的保护作用。且应用GSH冠脉再通后6h内，室性心动过速的发生率显著降低。提示还原型谷胱甘肽在心血管疾病中的应用具有重要的意义。

2.4还原型谷胱甘肽在恶性肿瘤中的应用

2.4.1GSH对化疗患者具有一定的保护作用 当人患有恶性肿瘤疾病或接受某些药物化疗后，会产生一些活性氧自由基，出现过氧化，进而对机体组织造成一定的损伤。朱步东等研究人员[12] 采用随机自身交叉的临床试验方法，纳入的62例肿瘤化疗患者，分为AB和BA组。AB组化疗加GSH，BA组第lw单注化疗。第2w加用GSH。观察指标主要为检测患者丙二醛、GSH-PX、超氧化物歧化酶总活力。结果发现，患者经过化疗后，会降低恶性肿瘤患者的抗氧化能力，但合用GSH可减轻这种降低作用。

2.4.2GSH对放疗患者具有一定的保护作用 进行放疗后，产生的活性氧和氧自由基，通过氧化脂质的作用而使细胞膜损伤，同时放疗可致肺间质细胞膜损伤而致间质纤维化。Cascinu S等认为，外源性给予GSH能清除氧自基，从而起到解毒作用，进而保护机体的肝细胞[13]。孔肇路等研究人员[14]发现，射线可以引起肿瘤细胞中GSH含量的升高，抑制肿瘤组织中GSH的合成，可以显著增强肿瘤细胞对射线的敏感性。

2.4.3GSH对肿瘤患者的肝损害具有一定的保护作用 李谦等研究人员[15]观察阿拓莫兰在防治肝癌栓塞化疗术后肝损害方面的疗效。该项研究纳入了54例肝癌栓塞化疗术后肝损害的患者，并将54例患者随机分为两组，阿拓莫兰治疗组30例（其中男性22例，女性8例，年龄为36～66岁，平均46岁），对照组24例（其中男性17例，女性7例，年龄为34～63岁，平均45岁）。该项研究结果发现，应用阿拓莫兰后，治疗组患者的临床症状、体征及肝功能均有显著改善。王怀碧等研究人员[16]进一步研究了阿拓莫兰在改善化疗药物性肝损害的效果。共纳入109例诊断明确且排除肝脏转移性癌及原发性肝癌的恶性肿瘤患者，共分为3组，其中阿拓莫兰组46例患者（男34例，女12例）。结果显示：治疗组肝功能明显高于对照组。GSH对化疗药物引起的肝损害有较好的防治作用。

2.5.在泌尿系疾病中的应用 卢永科等研究人员[17]采用大鼠为实验对象，给予顺铂，同时分别给予乙酰半胱氨酸和BSO。结果显示：顺铂对不同年龄大鼠肾小管上皮细胞均具有明显的毒性，BSO可增强，半胱氨酸可减弱顺铂的毒性，间接证明GSH对顺铂所致大鼠肾小管上皮细胞毒性具有一定的保护作用。钟隆欣研究人员等[18]采用GSH治疗药物性急性肾损害。该试验共纳入38例药物性急性肾损害的患者，结果发现，采用GSH的治疗组有效率达95%，而对照组仅为59%。另外在尿β2微球蛋白、尿蛋白、血尿改善等方面，治疗组均明显优于对照组，进一步提示了，GSH对药物所致的肾损害具有一定的治疗作用。罗健华等研究人员[19]观察了GSH对糖尿病大鼠肾脏的保护作用，先以链脲佐菌素诱导糖尿病大鼠模型，治疗组给予GSH、盐酸氨基胍（AG）单独或联合治疗，并设有对照组，8w治疗后，肾皮质TGF-β1 mRNA及蛋白表达、UAER、Ccr、MGA、MGV、肾重/体重比值均明显低于DM组TGF-β1mRNA及蛋白表达，并减轻肾小球肥大及肾肥大，延缓其肾病发展。该实验也进一步提示还原型谷胱甘肽对DM肾脏具有一定的保护作用。

2.6.还原型谷胱甘肽辅助治疗帕金森病 帕金森病的主要原因是黑质-多巴胺能神经元特异性的变性。而GSH能阻止6-羟多巴胺导致的多巴胺能神经元的变性，对多巴胺能神经元具有一定的保护作用。鲍远程[20]的试验纳入了88例均系西医常规治疗 （服用左旋多巴、美多巴、金刚烷胺、安坦等）疗效不满意或疗效明显衰减的帕金森病患者，并将88例患者分为中药加GSH组（29例，男18例，女11例）、中药组（30例，男19例，女11例）、和西药常规治疗组（29例，男17例，女12例），结果发现，中药加GSH组的显效率为75.8%，总有效率为93.1%；中药组的显效率为56.7%，总有效率为90.1%；西药组的显效率为44.8%，总有效率为93.1%。该试验也进一步提示了中药加GSH组PD患者可能具有神经保护性治疗作用。罗蔚锋等研究人员[21]的试验纳入了21例患者，其中2例因经济原因中途退出而剔除。13例早期的帕金森病患者（男9例，女4例））和6例晚期的帕金森病患者，均给予GSH治疗，并在治疗前和治疗后1、2、3、4月末进行UPDRS评分，结果发现，GSH能暂时改善早期PD患者的病情。

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编辑/冯焱

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