具有抗肿瘤血管生成作用的三大类中药研究现状和思考

[摘要] 肿瘤新生血管的生成是肿瘤生长、复发和转移过程中不可缺少的生物过程，因此，抗肿瘤血管生成是目前治疗肿瘤的重要方式。随着对中医药研究的进一步深入，发现诸多中药在抗肿瘤血管生成方面有显著作用。本文就目前研究较多的活血药、清热药、攻毒药等三类具有抗肿瘤血管生成作用的中药作分析和思考。

[关键词] 肿瘤；抗血管生成；中药

[中图分类号] R285 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2014）07（a）-0187-05

在肿瘤的生长、复发及转移过程中，肿瘤新生血管的生成起着非常重要的作用，同时其也是一个复杂的生理病理过程。自1971年美国Folkman[1]提出“肿瘤血管依赖性假说”以来，人们对肿瘤血管生成的认识也逐渐加深，肿瘤生长需要丰富的血液供应，这就要求有新的血管生成和增加，一旦血管长入肿瘤，肿瘤的血液供应由弥散获取变为灌注，肿瘤生长的体积将难以控制。同时，在肿瘤转移方面也同样依赖血管生成，因此，阻止新生肿瘤血管的生成和破坏已有的肿瘤血管，从而切断肿瘤的营养供给，起到抑制肿瘤生长和转移的作用，已成为治疗肿瘤的研究热点。

1 中医学对肿瘤血管生成机制的认识

肿瘤属中医“瘸积”“岩”的范畴。祖国传统中医理论认为肿瘤系正气不足、外邪侵袭致体内痰饮、血瘀等多种病理产物搏结而成。肿瘤血管生成属于中医学“络病”范畴。中医“络”的概念在形态和功能上与现代医学的微血管与微循环概念相似。祖国医学认为，络脉是经络系统的分支，犹如网络，纵横交错，遍及全身，内络五脏，外连肢节，具有贯通表里上下、环流气血津液及渗灌脏腑组织等生理功能。正如《灵枢·经脉》所言：“经脉十二者，伏行分肉之间，深而不见，……诸脉之浮而常见者，皆络脉也。”肿瘤的微血管生成过程，即中医“久病入络”而形成络脉病变的过程。络脉的损伤既是其病机演变过程的主要病理产物，又是其病变渐次深入、变生诸病导致病情进一步恶化的途径和必要条件。因此，针对肿瘤血管生成的治疗应着力恢复与畅达络脉至生理状态。对于肿瘤治疗用药，即可在攻毒扶正之味的基础上佐以治疗络病之药。近年来在中药抗肿瘤血管方面研究表明活血药、清热药、攻毒药等三类中药应用及研究较多。

2 三大类中药抗肿瘤血管生成的研究

2.1 活血类

2.1.1 莪术 莪术具有活血化瘀、消积止痛的功效。莪术油和莪术醇都是从中药莪术中提取的有效成分。冯刚等[2]实验结果显示，莪术油对小鼠S180肉瘤有一定的抑制作用，对肿瘤微血管密度（microvessel density，MVD）均有明显的抑制作用，并可降低血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和碱性成纤维细胞生长因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）的表达。莪术可有效抑制血管内皮细胞的增殖和成管，温莪术还能促进细胞中一氧化氮（NO）和一氧化氮酶（NOS）的生成，也证实了莪术的抗肿瘤及抗血管生成效果[3]。唐渊等[4]实验发现，莪术醇和莪术油可能是通过抑制HepG2细胞环氧化酶2（COX-2）和血管内皮生长因子基因表达，诱导瘤细胞凋亡，减少肿瘤血管形成等机制而发挥抗肿瘤作用。

2.1.2 紅花 红花具有活血通经、祛瘀止痛的功效。王文杰[5]实验证明一定浓度的红花水煎剂可以使肿瘤组织中血管分布减少，从而抑制瘤细胞分裂增殖。中剂量（每只老鼠0.3 g/d灌胃）的红花水煎剂可以明显减少肿瘤组织微血管生成，这可能是其抑制肿瘤生长的重要机制。羟基红花黄色素A是从红花中提取分离的，张前等[6]还证明羟基红花黄色素A对人胃癌细胞株（BGC803）刺激下异常增殖人脐静脉内皮细胞（EVC304）生长的抑制作用，发现其对正常EVC304作用不明显，对异常增殖内皮细胞呈现出很强的抑制作用。张前等[7]利用鸡胚绒毛尿囊膜（CAM）实验观察羟基红花黄色素A能显著抑制CAM新生血管生成，其作用机制之一是通过抑制碱性成纤维细胞生长因子bFGF、VEGF及血管内皮因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）flt1的mRNA表达来实现的，提示羟基红花黄色素A可能是很有潜力的血管生成抑制剂。

2.1.3 丹参 丹参具有活血调经、祛瘀止痛、凉血消痈等功效，为常用的活血药。郑兰东等[8]研究结果显示，丹参可以降低肝癌及癌周组织的VEGF水平。经丹参治疗后的肿瘤细胞生长不良，细胞形态趋向良性分化，部分恢复正常细胞的形态。由此证明，丹参对肿瘤细胞有较强的诱导分化作用，同时降低VEGF水平，抑制肿瘤血管的生成。丹参酮ⅡA是中药丹参的有效活性成分，最早用于心血管疾病，近年来发现具有明显的抗肿瘤作用。高丽等[9]发现丹参酮ⅡA能抑制乳腺癌细胞株MDA-MB-231细胞的体外血管生成拟态的形成和细胞增殖，并抑制体外管道形成和肿瘤细胞VEGF的mRNA表达。周利红[10]研究表明，丹参酮ⅡA能够抑制人肠癌细胞增殖，丹参酮ⅡA对小鼠血清VEGF表达、MVD和坏死面积的影响呈剂量依赖关系。推测丹参酮ⅡA抑制肠癌血管生成的作用机制可能是通过调控肠癌细胞COX-2基因水平，下调VEGF的表达，抑制肠癌微血管生成。

2.1.4 姜黄 姜黄可以行气活血，通经止痛。姜黄素提取自中药姜黄，具有抗炎、抗氧化、抗肿瘤等作用。黄东生等[11]的研究表明姜黄素能通过降低VEGF和bFGF的表达水平，抑制S180肉瘤肿瘤血管形成。有研究表明姜黄素可通过降低金属基质蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）的活性、抑制VEGF的表达、促进血管生成抑制因子糖化蛋白G（TSP）的表达等多种途径抑制肿瘤血管生成[12]。Aggarwal等[13]筛选20种不同的姜黄类似物，显示姜黄素抑制肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）诱导的NF-κB活性作用最强。姜黄素还能抑制NF-κB调节基因如肿瘤坏死因子1（TNFR1）、TNFR2、NF-κB诱导激酶、IκB激酶复合物（IKK）和NF-κB p53亚单位。通过抑制IKK和TNF诱导的Akt活性来抑制NF-κB活性和NF-κB调节基因表达，以抑制肿瘤血管生成基因（VEGF、MMP-9和细胞黏附分子）。姜黄素还可通过阻断促分裂素原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）途径下调COX-2的表达，从而抑制人肠内皮细胞的血管生成[14]。

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