甲状腺片临床应用进展及再评价必要性探讨

摘 要 甲状腺片为治疗甲状腺功能减退症的药物，已在临床使用多年。原有药典标准采用化合物碘的含量作为甲状腺片的质控指标，导致甲状腺片批次间生物效价差异大，影响了甲状腺片临床使用的安全性及有效性。新的药典标准对甲状腺片中起效成分左甲状腺素（T4）和碘塞罗宁（T3）进行含量控制，并增加了含量均匀度的检查，大大提高了甲状腺片的质量及稳定性。本文总结了甲状腺片在国内外临床上的应用情况，呼吁对标准及质量提高后的甲状腺片进行临床再评价。

关键词 甲状腺片 甲状腺功能减退症 临床应用 再评价

中图分类号：R977.14 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2017）13-0037-03

Progress in clinical application of thyroid tablets and necessity of re-evaluation

SHEN Xiuqin*， TANG Xiaoshu， ZHONG Li

（Shanghai Greatwall Pharmaceutical Co. Ltd.， Shanghai 201707， China）

ABSTRACT Thyroid tablets is the drug for the treatment of hypothyroidism and has been clinically used for many years. Iodine content was used as quality control of thyroid tablets in the original pharmacopoeia， which leads to differences in the bioavailability of thyroid tablets between batches and affects the safety and effectiveness in their clinical use. The contents of levothyroxine （T4） and triiodothyronine （T3） as active ingredients have been used as quality control indicators and the detection of the uniformity of dosage units was added in new version of pharmacopoeia， which can greatly improve their quality and stability. We summarize the clinical application of thyroid tablets in domestic and foreign countries and expect to perform a clinical reevaluation of the standard-enhanced thyroid tablets.

KEY WORDS thyroid tablets； hypothyroidism； clinical application； re-evaluation

甲状腺片（thyroid tablets）系取猪、牛、羊等食用动物的甲状腺体制成，主要有效成分为甲状腺素（thyroxine， T4）和碘塞罗宁（triiodothyronine， T3）两种甲状腺激素，其具有促进分解代谢和合成代谢的作用，对人体正常代谢及生长发育有重要影响。国内临床上主要用于各种原因引起的甲状腺功能减退症（简称甲减）的治疗，国外还应用于黏液性水肿、甲状腺癌及甲状腺抑制症的治疗。

1 甲状腺片的发展历史

甲状腺片治疗甲状腺功能减退症在国外已连续使用超過100年。替代疗法是治疗甲减的重要措施，其主要原理为补充外源性甲状腺激素，改善因内源性甲状腺激素水平低下而导致的各种症状、体征。1892年，人类已使用食用动物甲状腺提取物用于治疗甲减，取得了良好的效果，制剂即为甲状腺片，并被收载于美国药典。国外的甲状腺片一般简称为NDT（natural desiccated thyroid）或DTE（desiccated thyroid extract），是1950年前临床上替代疗法的唯一治疗药物[1]。

在国内，自1970年甲状腺片获批生产开始，甲状腺片已在临床上使用超过40年，其在临床上使用情况及的反馈与国外基本一致。

2 甲状腺片临床应用情况

2.1 治疗甲状腺功能减退症

国外一项双盲随机临床对比试验[2]结果显示，甲状腺片与左甲状腺素钠片的治疗效果相当，将70名18～65岁的原发性甲状腺功能不足的患者随机分成两组，一组服用甲状腺片，一组服用左甲状腺素钠片，各自服用16周，均取得了良好的治疗效果，且根据对于患者使用顺应性的统计调查，34名（48.6%）患者愿意服用甲状腺片治疗，13名（18.6%）患者倾向于选择左甲状腺素钠片，23名（32.9%）患者认为两者均可。而罗中明等[3]比较研究了甲状腺片与左甲状腺素钠片治疗原发性甲状腺功能减退症的临床疗效。64 例甲减患者经过甲状腺片和左甲状腺素钠片1年以上的治疗，64 例均有效，有效率为100%。可知应用甲状腺片与左甲状腺素钠片均有很好的临床疗效，使患者的甲减症状得到改善。

口服左甲状腺素钠片进行替代治疗，可以迅速补充T4，但T4需在体内经脱碘酶转换为T3才能发挥生物活性。对于重症甲减患者，患者体内脱碘酶活性常处于低下状态，T4转化为T3缓慢，或者存在转化困难，所以约有10%～20%的甲减患者使用左甲状腺素钠片替代治疗并不能起到良好的作用，持续出现甲减症状，且有自身免疫紊乱、抑郁、厌食等症状。而甲状腺片同时含有T3、T4，往往能迅速改善此类患者的甲减症状，取得良好的治疗效果。据文献报道[4]，89例比利时甲减患者，在持续使用左甲状腺素钠片替代治疗甲减无效的情况下，服用甲状腺片，迅速起到了良好的疗效。而另一项美国的临床试验研究结果显示[5]：450例甲减患者中，有154例患者持续使用左甲状腺素钠片替代治疗甲减无效，在更换为甲状腺片治疗4周后，117例患者（占78.0%）的甲减症状得到缓解，患者满意度高，且对于30例超过65岁以上的患者，均未出现任何不良反应。

2.2 联合应用手术131I、甲状腺片治疗甲状腺乳头状癌

甲状腺乳头状癌（papillary thyroid cancer， PTC）是临床上最常见的甲状腺恶性肿瘤，临床上多采用手术联合131I、甲状腺片联合治疗甲状腺乳头状癌的方案，有不错的效果。

孙敬国[6]的临床研究结果显示，联合治疗组3、5、10年生存率分别为100.0%（30/30）、93.1 %（27/29）、85.7 %（24/28），术后复发率为3.57 %（1/28）；单纯手术组3、5、10年生存率分别为86.7 %（26/30）、73.0 %（21/28）、59.3 %（16/27），术后复发率29.60 %（8/27），差异有统计学意义（P<0.05），与何振鹏[7]研究结果与其一致。可知手术联合131I、甲状腺片治疗甲状腺乳头状癌可降低复发率，延长患者生存期。

2.3 治疗甲状腺功能减退症引起的心脏疾病

甲状腺功能减退时，因甲状腺激素不足，肌浆同T酶、肌凝蛋向ATP酶等酶的活性受抑制，使毛细血管通透性增加、淋巴回流缓慢及局部黏多糖（特别是透明质酸）堆积，形成多浆膜腔积液，60%～80%甲减患者存在心血管病变的可能。典型表现为心包积液、心脏无力性扩张和继发性心肌病。临床可出现心悸、胸闷、气促等症。

佟嘎日迪等[8]的研究结果显示：对16例甲状腺功能减退性心包积液患者用甲状腺片治疗，初始用小剂量，10～20 mg/d，逐渐增至40～120 mg/d，维持量为40～80 mg，治疗4～8周，12例心电图恢复正常，16例患者复查超声心动图示心包积液消失，FT3、FT4及TSH恢复正常或明显好转。许金斗[9]的试验结果显示：通过口服甲状腺片，从30 mg/d开始，以后逐渐加量至60～80 mg/d并维持治疗，甲减症状以及心脏损害的症状和体征均会逐渐消失，心包积液于1.5～3个月消失，心律及心电图均恢复正常，扩大的心脏均有不同程度回缩。可知以甲状腺片治疗甲减性心脏病，心包积液、心脏扩大及一般的心电图改变随治疗过程可逐渐逆转，心房纤颤多可转复为窦性心律。病情稳定后可长期给予甲状腺片维持治疗。

近年来，研究发现甲状腺的代谢异常与充血性心力衰竭的病理过程密切相关，多数患者表现为低T3综合征，T3降低可影响心肌功能，加重心衰，而T3水平并不随原发病的改善而回升。邝向东[10]在常规抗心衰治疗的基础上加用甲状腺片，心脏各参数较治疗前有非常显著地改善（P<0.01），心功能改善明显，与对照组比较有显著性差异（P<0.05），治疗期间未见严重不良反应。对充血性心力衰竭患者在常规抗心衰治疗基础上，短期给予小剂量甲状腺片，有利于纠正充血性心力衰竭，缩短病程。

3 讨论

3.1 甲状腺片临床再评价的意义

甲状腺片含有体内必需的甲状腺激素T3、T4，可以直接补充患者体内缺乏的甲状腺激素。中国及美国药典标准提高前，采用化合物碘进行含量控制的指标，不能很好地反映甲狀腺片的实际质量，造成批间生物效价差异大，直接影响了甲状腺片临床使用的安全性及有效性。临床文献[11-12]报道了标准未提升前甲状腺片与左甲状腺素钠片疗效对比，均指出甲状腺片中T3、T4比例随着动物种类、饲料中含碘量、季节和其他条件的变化而不同，生物效价缺乏稳定性而造成的疗效差异大。张翠莲等[13]更是呼吁对甲状腺片质量标准进行提高，以彻底解决该问题。中国药典（2015年版）对甲状腺片标准进行了大幅提高，采用有效成分T3、T4作为质量控制的指标，并增加了T3、T4的含量均匀度的检查，相较于美国药典的化合物碘的均匀度要求，该项标准更加严格，也更加科学，从而催生了甲状腺片制剂工艺研究、生产控制的全面创新。药典标准提升后，甲状腺片的质量控制手段已与左甲状腺素钠片基本一致，彻底解决了报道的甲状腺片因批间生物效价差异而造成的疗效差异这一难题。符合新版药典规定的甲状腺片的质量及临床使用的有效性将与原有品种将存在明显的提高，也亟需对“新”甲状腺片进行临床治疗效果的再次评价。

3.2 甲状腺片临床使用的剂量调整

目前英国甲状腺协会（British Thyroid Association， BTA）、美国甲状腺协会（American Thyroid Association， ATA）等提出以口服左甲状腺素钠进行甲减替代治疗，并作为唯一的金标准。BTA发文指出：甲状腺片中T3、T4的比值为1∶4（65 mg规格的甲状腺片中含有T3 9 μg、左甲状腺素（T4）38 μg），人体内T3、T4的比值为1∶14，据此质疑服用甲状腺片后会造成补充T3过多，造成不良反应。

《西氏内科学》[14]记载，人体内T4每日生成量约80～100 μg。T3每日生成量约为30～40 μg，则人体每天分泌的T3、T4的比值与甲状腺片中接近。但T4在血浆中与蛋白高度结合（0.03%游离），T3与蛋白结合比T4少10倍（0.3%游离），正是由于结合性能的区别，T4的半衰期为1周，而T3的半衰期为1 d。半衰期的差异决定了人体内均态的T4总存量为800 μg，T3均态总存量约为50 μg。这就是人体内T3、T4的比值远远低于每日实际分泌T3、T4的比值的原因。甲状腺片取自天然动物，T3、T4在甲状腺片中以蛋白结合态的形式存在，其存在形式与人体内是相似的，服用甲状腺片相当于模拟人体分泌补充必要的甲状腺激素，活性成分T3、T4经人体酶解、吸收进入血液并与蛋白结合，发挥作用。且根据甲状腺片中T3、T4的含量特性，国外对于甲状腺片与左甲状腺素钠片使用剂量的换算进行了明确：即服用65 mg的甲状腺片（T3 9 μg、T4 38 μg）与左甲状腺素钠片100 μg疗效相当；服用32.5 mg的甲状腺片（含T3 4.5 μg、T4 19 μg）与左甲状腺素钠片50 μg疗效相当。这已经充分考虑到甲状腺片中的T3含量，也是目前在美国、英国等国家，NDT类药物在临床上大量的使用，并没有出现专家们预测的高T3血症及明显不良反应症状的原因。随着新版药典甲状腺片标准的提高，我国目前生产销售的甲状腺片的质量参数已与国外NDT药物完全一致，对于其临床使用的准确剂量，建议也需参考国外NDT药物的临床使用情况进行必要的再评价。

4 结语

甲状腺片作为治疗甲减的基本药物，在临床长期使用。来源广、价格低廉，是甲状腺片的优势，本次新版药典甲状腺片标准的提高，大大提升了甲状腺片的产品质量及药品稳定性，希望能通过临床再评价质量提升后的甲状腺片，更好地指导这个“经典”的药物在新形势下临床的应用及推广。

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