基于药物生物效应的中药寒热属性分类研究策略

[摘要] 中药药性理论作为中药理论体系的基础与核心，其科学基础的发现是中药现代化发展的先决条件。寒热药性作为中药性能的核心要素，是目前药性研究的主要切入点，建立科学可靠的药物寒热属性分类方法是药性理论发展的需求，更可为厘清药性混淆品种的寒热属性提供有效方法。该文基于作者项目组开展的药物寒热属性研究工作，阐述了从药物生物学效应角度构建寒热药性分类模型的研究策略与框架，表明基于系统生物学、网络药理学、模式识别技术等的多学科交叉合作研究，可望成为构建中药寒热属性生物效应表征体系的有效途径。

[关键词] 中药药性；寒热属性；生物效应；药理网络；模式识别

[收稿日期] 2014-03-18

[基金项目] 国家自然科学基金青年基金项目（30902003）

[通信作者] 吕爱平，Tel：（010）64067611，Fax：（010）84032881，E-mail：lap64067611@126.com

[作者简介] 姜淼，副研究员，从事中药药性分类研究、中医证候分类研究、中西医结合临床基础研究工作，Tel：（010）64014411-2397，E-mail：miao_jm@126.com

1 中药寒热药性研究的重要性及学科发展趋向

中药药性理论作为中药理论体系的基础与核心，是中药学最重要的学术特征，也是中药区别于其他植物类药物的关键，其科学基础的发现是中药现代化发展的先决条件[1-2]。然而，由于药性理论的特殊性和复杂性，其研究已成为制约中药现代化、国际化发展的重要瓶颈[3-4]。寒热药性作为中药性能的核心要素，是目前药性研究的主要切入点，在药性理论中具有基础与核心地位。目前这一领域较为公认的问题可以概括成3个方面：①寒热药性科学内涵的现代科技语言诠释、表征；②寒热药性评价方法/指标体系的构建；③现代中药寒热药性理论构建及临床应用[1]。3个关键问题之中，前2个问题紧密关联、互为基础，只有在对寒热药性的科学内涵做出科学诠释的基础上，才可能构建其评价方法和指标体系；构建了科学准确的评价方法与指标体系，对于寒热药性的科学内涵诠释也提供了依据和思路，二者共为现代寒热药性理论构建及指导临床应用的前提。

因而，在当前科研体系下，基于传统药性的哲学认知，建立科学、可靠的寒热药性分类模型，是解决寒热药性诸多关键问题的重要命题和必要的切入点，不仅能够推进药性理论自身发展，还能够用于厘清药性混淆品种的寒热属性从而更好指导其应用、扩展药性理论应用范畴为中药引入其他植物药新资源，丰富中药学科内容，因而具有深远而重大的意义。

2 基于物质基础研究药物寒热属性分类研究面对的挑战

从物质基础讨论中药寒热属性的思路一直受到研究者们的重视，从化学成分入手寻找中药四性物质基础的方法在20世纪末即成为研究热点，研究方法包括化学分析[5]、文本挖掘[6]、实验研究等多种手段[7-9]；也有学者提出将化学成分概念与系统观点整合研究的框架[10]或方法[11]。然而受限于中药成分的复杂性，大部分结论难以避免局限性和片面性[12]。作者所在项目组应用化学生物学技术，构建了基于药物所含成分的化学结构片段谱的寒热属性分类模型，分类准确性在验证集中可达90%，高于目前世界上现有的应用化学结构判定药物寒热属性的最好报道（81%）[13]。由于模型是基于现有的分子化学片段结构全集构建，较好避免了仅针对某一或某几种主要化学成分研究带来的片面性问题；然而仍然存在2个问题限制了模型的扩展应用：首先，化学结构谱的模型是定性而非定量化的模型，无法解决痕量成分带来较大生物学效应等特殊量效关系情况；第二，分类准确性受限于对目标药物化学成分信息的收集全面程度，如果某一药物的化学成分信息缺失或不准确，分类结果将受到较大影响。同时，越来越多的研究者认识到，药物寒热属性作为药物作用于机体后效应表达的一种高度概括，必然与药物的生物效应紧密相关；因而从生物效应角度区分中药寒热属性，是寒热药性分类模型构建的最重要的、也是必经的方向。

3 从生物学效应角度研究寒热属性分类的必要性

近年来，在中医药“系统观”、“整体观”思想的指引下，多位中药研究者将生物热力学[14-15]、数据挖掘[16-17]、网络药理学[18-20]、化学物质组学[10]等现代科技和理念引入药性理论研究，取得了阶段性成果。例如创新性地开发冷热板示差法应用于寒热药性研究，能够客观真实地反映药物甚至复方寒热药性的差异，且与传统中医药理论对应[1， 14-15]。基于这些研究，多个中药研究优势团队在学科交叉融合的基础上，提出了寒热药性理论研究的基本假说：“药性是中药的特征组分作用于机体的共性靶标而产生的生物效应的高度概括；药性功效科学内涵可以通过共性效应（群）-共性靶标（群）-特征组分（群）加以表征”[1]。指出药性的主要元素包括3个方面[21]，除了物质基础，还包括生物效应、网络靶标，生物学效应在药性判定中的作用受到更高度的重视[22]。

然而，单纯基于某方面功能的药性研究，取得过一些可观的成果，如发现寒热药性与大脑不同部位单胺类神经递质的关系[23]、与抑制脂肪酸合成酶能力关系[24]、与线粒体能量代谢关系[25]等；但因结论多局限于所涉及的个别药物，忽视药性构成因素间的整体联系，难以进行客观化的生物学表征，缺乏能够推论于其他药物的原理性结果，结论不具有普适性，不能从理论层面对于药性原理做出解释，也无法满足当前“系统医学”、“整体医学”、“网络医学”理念下的药物寒热属性生物学效应系统化表征的要求。因而，融合现代多学科方法构建中药药性内涵的合理表征方法，揭示药性的“效应、物质、靶标”三要素现代科学本质，是当前寒热药性研究中的紧迫任务与重中之重。

4 基于生物学效应的药物寒热属性分类研究策略

4.1 网络药理学背景下的药物寒热属性分类研究 随着各种高通量组学技术的不断发展、可处理数据量的几何级数式增加、计算方法与能力的迅猛突破，现代医药学研究也进入了“信息时代”，为研究者提供了全面、系统地探索疾病、证候、疗效、预后等复杂命题的契机[18]。研究技术的进步必然引发研究策略的升级，系统生物学技术的产生，和被认为是“下一代药物研究模式”的网络药理学[26]概念的出现，使得从生物学效应角度为切入点、全面分析中药寒热属性的差异机制成为可能[27]。其优势在于能够用系统与网络的思维来理解中药寒热属性体系中整体生物学效应的复杂性，使得从“小尺度”的分子层面阐释“大尺度”的抽象药性概念成为可能，从而能够发挥寒热药性理论的特色、拓展其应用范畴，通过对其他植物药赋予寒热属性从而将其扩展纳入到中药领域，丰富中药资源。因而，如何将中药药性理论研究与网络药理学方法有机结合，应用网络药理学方法构建中药寒热属性的分类模型，是目前药性研究中最值得“挑战”的问题。

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