P2X受体介导慢性疼痛的研究进展

摘要 慢性疼痛是临床常见的病症之一，给患者和社会都带来较大的负担，其发病机制较为复杂，因此，慢性疼痛的治疗一直是临床上的难题之一。三磷酸腺苷（ATP）是一种重要的疼痛信号物质，ATP可作用于P2X受体产生效应。近年来研究发现，P2X受体在神经病理性疼痛、炎性痛、癌痛及内脏痛等慢性疼痛的痛觉形成、传导和调节中起着重要作用，有望成为慢性疼痛治疗的新靶点。本文就P2X介导慢性疼痛的研究进展进行了综述。

关键词 慢性疼痛;P2X受体;ATP;神经病理性疼痛;炎性痛;癌痛;内脏痛;痛觉形成

Abstract Chronic pain is one of the common clinical conditions，which brings a heavy burden to patients and society.Its pathogenesis is complicated.Therefore，the treatment of chronic pain has always been one of the clinical problems.Adenosine triphosphate（ATP）is an important pain signal substance，and ATP can act on P2X receptors.Recent studies have found that P2X receptors play an important role in the formation，transmission and regulation of chronic pain such as neuropathic pain，inflammatory pain，cancer pain and visceral pain，and are expected to become new targets for the treatment of chronic pain.This paper reviewed the research progress of P2X-mediated chronic pain.

Key Words Chronic pain; P2X receptor; ATP; Neuropathic pain; Inflammatory pain; Cancer pain; Visceral pain; Pain formation

中图分类号：R441.1文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.06.004

1 概述

慢性疼痛（Chronic Pain）通常指持续超过身体通常愈合时间（3个月）的疼痛，作为目前最普遍的健康问题正严重影响着人们的身心健康，它可以表现为神经病理性疼痛、内脏痛、癌症相关痛及炎性痛等不同形式。然而临床治疗以镇痛药物为主，但仅能缓解症状，治疗效果不显著。腺苷三磷酸（ATP，Adenosine Triphosphate）由腺嘌呤、核糖和3个磷酸基团连接而成，在外周和中枢神经系统中广泛存在，是重要的细胞外信号分子[1]，细胞外ATP通过激活两类表面P2嘌呤能受体引发其下游信号传导。已有研究表明，P2X受体与疼痛信号的产生和传递密切相关[2]。故本文将围绕P2X受体在慢性疼痛的产生和维持中的作用及其可能机制进行阐述，为今后治疗慢性疼痛提供新的研究思路和方法。

2 P2X受体的结构与功能

2.1 P2X受体的结构

P2X受体包括P2X1-7亚型，不同亚型之间有35%～48%的同源性，它们由379-595个氨基酸组成，包括2个跨膜结构域（TM1和TM2），一个由二硫键和N-连接糖基化位点组成的大细胞外环和细胞内的N末端和C末端[3]，其中连接2个跨膜结构域的大细胞外环包含约270个残基，胞内N末端长度相近，而C末端所含的氨基酸数目差异较大，从P2X6的25个残基到P2X7的240个残基不等[4]。目前认为P2X受体是由多个亚单位组成的寡聚蛋白质，其亚基的数量从3到6个不等[5-6]。

2.2 P2X受体的生理功能和特性

P2X受体是非选择性阳离子通道，可渗透不同离子，其中以Ca2+通量最大[7]，因此受体激活通过钙的直接受体渗透和电压门控钙通道激活导致膜去极化和细胞钙内流[8]。P2X受体最常被ATP激活[9]，实验表明，P2X受体上TM1和TM2细胞外末端附近的保守赖氨酸可能有助于ATP的结合[10]，细胞外环内的芳香残基也可能与ATP的腺嘌呤基团相协调[11]。此外，P2X受体激活与多种生理和病理生理过程有关，包括疼痛、炎性反应、味觉和平滑肌收缩，P2X受体亚单位在神经元和神经胶质的神经系统中广泛表达，其中P2X2、P2X4和P2X6是神经元中最丰富的[12]。

3 P2X受体参与慢性疼痛

3.1 P2X受体与神经病理性疼痛

神经病理性疼痛是一种使人衰弱的慢性疼痛，由躯体感觉神经系统的损伤或疾病而直接造成[13]，其临床症状通常表现为自发性疼痛、痛觉过敏、异常疼痛和感觉异常等，其发病主要与伤害性神经中的异常动作电位、外周和中枢致敏、抑制性调节受损以及小胶质细胞的病理性活化有关[14]。

近来多项研究表明ATP可诱发P2X3的去极化并激活DRG感觉神经元引发疼痛。何等[15]通过高脂高糖饮食联合腹腔注射链脲佐菌素建立2型糖尿病大鼠模型，发现7周后大鼠出现机械痛觉过敏反应，且P2X3受体和降钙素基因相关肽（CGRP）的表达较空白组显著上升。此外，Steve等[16]研究发现鞘内注射P2X3受体拮抗剂A-317491也可减轻慢性压迫性损伤模型和脊神经结扎模型中的机械异常性疼痛。

最近，也有人提出中枢性P2X4受体参与神经性疼痛[17]，敲除P2X4受体基因显著防止了外周神经损伤后机械痛觉过敏的发生和发展[18]。周围神经损伤之后脊髓小胶质细胞被激活，作用于P2X4受体的ATP会驱动脊髓小胶质细胞释放脑源性神经因子（Brain Derived Neurotrophic Factor，BDNF），且小胶质细胞释放BDNF的作用不依赖细胞外信号调节激酶ERK通路，但和p38 MAPK密切相关。Tsuda等[19]在L5脊神经损伤的动物模型中分别使用P2X受体抑制剂TNP-ATP和PPADS后对其痛觉过敏行为进行研究，其中TNP-ATP對P2X1～5受体有抑制作用，而PPADS除了P2X4受体外均有抑制作用，实验发现鞘内注射TNP-ATP后大鼠痛觉过敏被抑制，但注射PPADS后并没有被抑制，由此证明脊髓P2X4受体参与了神经损伤后的痛觉过敏反应。

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