放射性肺损伤国内外研究进展

【文章编号】1004-7484（2014）07-4256-02

放射性肺损伤是胸部肿瘤放射治疗后常见的并发症之一，由放射性肺炎和放射性肺纤维化组成，肺的放射性损伤达到一定程度即可表现为临床放射性肺炎的发生，随着时间的推移逐渐演变成放射性肺纤维化。放射性肺损伤已成为限制胸部肿瘤局部治疗的重要因素，患者时常因治疗过程中出现严重的放射性肺炎而中断治疗，不但影响疗效而且严重影响着患者放疗后的生活质量[1-2]。

1 发病机制：

正常肺组织受到照射产生组织学上的肺损伤，病理检查见血管壁增厚，内皮细胞肿胀，纤维栓子形成，肺泡间隔水肿，胶原纤维肿胀，若病理反应强烈或有感染，即出现急性放射性肺炎，治疗后，病理改变逐步吸收、消散，缓慢形成不同程度的进行性血管硬化及肺实质的纤维病变。分子生物学研究认为多种细胞因子的产生、表达及其信号传导与放射性肺损伤的发生有关。作为靶细胞的肺II型细胞和内皮细胞受照射后，释放促炎性细胞因子---白介素-1β（IL-1β），白介素-6（IL-6），肿瘤坏死因子（TNF-α）。诱导巨噬细胞释放促纤维化因子包括转化生长因子-β（TGF-β），血小板源性生长因子（PDGF），并继而通过一系列自分泌和旁分泌过程刺激成纤维细胞增生和合成细胞基质蛋白[3]。国内外大量研究证实， TGF-β和IL-6的检测可以早期预测放射性肺损伤。

TGF-β1是一个多功能细胞因子， 具有调节细胞生长、抑制免疫活性、调节细胞外基质的功能，是组织细胞应答放射性刺激的主要细胞因子，其水平的升高已被视为放射性肺损伤的标志之一[4]。Anscher等对36例接受胸部放疗的肺癌、霍奇金病及胸腺瘤患者的血浆TGF-β1进行动态监测， 发现其中13例放疗结束时血浆TGF -β1水平不能降至正常（7.5ng/ml）而出现了放射性肺炎， 23例未发生放射性肺炎血浆TGF -β1水平均降至正常水平以下。并且发现未发生放射性肺损伤患者的TGF-β1比率（放疗结束时与放疗前血浆TGF-β1的值之比）均小于1.0 ，普遍低于发生了放射性肺损伤的患者[5]。

IL-6是由肺实质内的多种细胞合成及分泌，包括肺泡巨噬细胞、Ⅱ型肺泡细胞、T淋巴细胞、肺纤维母细胞等，它是一种重要的多功能细胞因子，参与调节机体的免疫反应和炎症反应， Yuhchyau Chen等进一步研究了IL-1a和IL-6在预测有症状的放射性肺炎的诊断实验的测量结果时也进一步证实评价放射性肺炎危险性时，IL-6值提供较高的敏感性和特异性。因此，放疗前测量IL-6水平可用于预测放射性肺炎的危险性[6]。

2 影响因素

放射性肺损伤的发生除放疗剂量，照射体积等因素影响外，基础肺功能，其他原因的肺损伤，化疗药物，年龄等因素会促进临床放射性肺损伤的发生。

三维治疗计划系统，可以精确地算出组织的剂量分布，显示靶区和正常组织中剂量与体积的关系， 得到剂量体积直方图（DVH图）。全肺平均剂量（MLD），接受20GY照射的肺体积（V20），接受30GY照射的肺体积（V30）为最多研究证实的与放射性肺炎相关的DVH参数。Graham在单因素分析中发现V20、MLD、Veff（有效体积） 和原发肿瘤部位（上叶或下叶）与放射性肺炎的发生相关，MLD<20Gy与>20Gy的患者肺损伤发生率分别是8%与24%，V20<22%、 22%-31%、31%-40%者肺损伤发生率分别为0、7%、13%，而多因素分析显示V20是惟一的独立预测因子。De Jaeger等通过多因素分析比较放射治疗的MLD、疗前及疗后TGF-β水平发现，MLD是唯一一个与放射性肺炎相关的因素[7]。邵倩等[8]研究认为， V20或V30考虑到的只是累积DVH参数中的一个剂量点，而MLD 考虑到了整个三维方向上的剂量分布，故成为放射性肺损伤可依赖的评价指标， MLD值越大，放射性肺炎的发生率越高。

化疗药物可引起药物性肺损伤，约有10%接受化疗的病人出现肺损伤，当放疗、化疗同步使用时能加重肺组织的放射性损伤[9]。目前由于化疗的广泛应用，在化疗后进行放射治疗的病人，放射性肺炎常可发生在放射治疗中或放射治疗即将结束的时候。放疗后序贯进行化疗的患者，可在化疗过程中，因为化疗的应用而诱发放射性肺炎的发生，临床上成为“回忆效应”，实际上是放疗和化疗共同造成肺损伤的表现。

3 临床表现

放射性肺炎一般发生在放射治疗后的1-3个月，约5%-15%的病人出现放射性肺炎的临床症状，急性期主要表现为低热、咳嗽、胸闷，重者出现呼吸困难、胸痛、持续性干咳，再重者出现急性呼吸窘迫、高热，常可导致患者死亡。急性期过后，临床症状减轻，但组织学改变将继续发展，逐渐进入纤维化期。放射性纤维化发生在放射治疗结束后的2-4个月以后。胸部体征一般不明显，有时可以发现相应部位叩诊浊音，听诊发现胸膜摩擦音。CT表现为放射野内出现条索状、片絮状阴影或双肺弥漫性磨玻璃状阴影[10]。

4 放射性肺损伤的分级

美国放射治疗肿瘤组（RTOG）放射性损伤评价标准中将发生放疗开始后90天内者称为急性放射性损伤，超过90天者称为晚期放射性肺损伤[11]。急性放射性肺损伤的程度根据RTOG分级标准分为6级，0级无变化，1级轻微干咳或用力性呼吸困难；2级需麻醉药、止咳药的持续咳嗽，轻微活动时呼吸困难；3级麻醉药、止咳药无效的严重咳嗽或休息时呼吸困难，有临床或放射学证据的肺炎，需间断吸氧或激素治疗；4级严重呼吸困难，需持续吸氧或辅助通气；5级死亡。晚期放射性肺损伤的程度根据RTOG分级标准也分为5级，1级无症状或轻微干咳，轻微的放射学变化；2级中度症状的肺纤维化或肺炎（严重咳嗽）低热放射学片状改变；3级重度症状的肺纤维化或肺炎放射学呈致密影；4级严重呼吸功能障碍，持续吸氧辅助通气；5级死亡。

5 放射性肺损伤的防治

对于放射性肺损伤，预防比治疗更重要。根据病人情况制定个体化的治疗方案，放疗期间尽量选用为放疗增敏的小剂量化疗方案； 对年龄偏大、有肺部慢性疾病的患者最好行单纯放疗，有条件的单位应用三维适形调强放射治疗方式，尽量缩小照射面积，减少对正常肺组织的照射剂量，严格制定治疗计划，治疗过程中根据情况复查胸部CT。放疗期间可应用还原型谷胱甘肽（GSH）、巯基化合物类的阿米福汀、褪黑激素、超氧化物歧化酶（ SOD） 及其类似物以及氨磷汀（ WR.2721） 等是具有活性氧清除作用的主要制剂[12]。其中，阿米福汀具有减轻放射性肺损伤的作用，可使肺组织在辐射后降低TGF-β1和TNF-α的表达量，令肺纤维化延缓，并在正常细胞凋亡不受影响的前提下，使肺组织细胞在经放射性肺损伤后减少早期凋亡的发生[13]，在临床上已广泛引用。血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）对放射引起的肺和肾损伤具有保护作用，目前尚缺乏临床应用研究的结果。α1胸腺肽是一种人工合成的胸腺素 放疗和化疗后应用α1胸腺肽可明显提高机体免疫状态 余荣等[14]用小鼠的放射性肺损伤模式评价α1胸腺肽对放射性肺损伤的影响，发现α1胸腺肽并没有加重其炎症反应， 反而减轻了放射性肺损伤， 但其具体机制尚不明确。

由于西医药目前防治放射性损伤的疗效不甚满意，中医药已被广泛应用于防治放射性肺损伤。中医认为，射线是热毒之邪，可损伤人体正气和阴血，放射性肺损伤属咳、喘证范畴， 病机为肺热血瘀，气阴两伤， 宣肃失司， 治则补气养阴， 清肺活血，止咳平喘。因此，中医药对放射性肺损伤的防治研究主要有养阴清肺法、益气补肺法、活血化瘀法、清肺化痰法、清热宣肺、止咳平喘法、温肺化痰法、解毒散结润肺法等。目前认为，中医药防治放射性肺损伤的机制有以下几种观点：①抗氧化与清除自由基；②活血化瘀与抗肺损伤；③细胞因子与中药抗肺损伤[15]。

有明显症状的急性放射性肺炎的临床治疗包括：①吸氧、保持呼吸道通畅；②肾上腺皮质激素的应用，一般30～60mg/qd，连续应用2-4周，后逐渐减量；③预防性应用抗生素。

6 总结

综上所述，放射性肺损伤的发病机制尚未完全明了，影响因素过多，尚无特效防治方法。目前临床只能通过DVH图评估MLD、V20、V30等指标来预测放射性肺炎的发生。日常工作中应该根据病人的具体情况制定个体化的治疗方案，治疗过程中尽量应用减轻放射性损伤的药物，对于同期化疗或者放疗前后进行化疗的患者要特别警惕，一旦出现急性放射性肺炎，要早期诊断、早期治疗。对于一些少见的发生在肺的照射野以外的放射性肺炎，虽有一些研究表明是免疫介导的反映，但确切机制尚不明确，还有肺组织的低剂量超敏现象等尚需要我们继续研究，可能会对放射性肺损伤的诊治有所帮助。

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作者简介：

崔鹏（1982-），男，山东青岛人，本科，住院医师。研究方向：放射治疗

通讯作者：

姜传武 liubing968@163.com Tel：13153263069 山大医学博士

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