FLAG方案治疗难治/复发性急性髓细胞白血病的临床观察

【摘 要】目的：观察氟达拉滨（Flud）联合阿糖胞苷（Ara-C）、重组人粒细胞集落刺激因子（G-CSF）组成的FLAG方案治疗难治/复发性急性髓细胞白血病的临床疗效及主要毒副反应。方法：采用氟达拉滨（Flud）50mg/d，静脉滴入，持续30min，d1-d5； 阿糖胞苷（Ara-C）2g/d，用Flud后4h滴入，持续3h d1-d5；重组人粒细胞集落刺激因子（G-CSF）300ug/d，皮下注射d0-d5，采用FLAG方案治疗难治/复发性急性髓细胞白血病治疗17例，观察其疗效及毒副反应。结论：17例患者完全缓解11例，完全缓解率为64.7%，部分缓解3例，未缓解1例，死亡2例，有效率82.4%。主要副反应为骨髓抑制、感染、消化道症状、轻度肝损害。结论：FLAG方案治疗治/复发性急性髓细胞白血病安全有效。

【关键词】FLAG方案；急性髓细胞白血病；难治/复发性

【中图分类号】R733 【文献标识码】A 【文章编号】1004-7484（2013）06-0033-01

急性髓细胞白血病（AML）是一种较常见的危及人类生命的血液系统恶性肿瘤。虽然联合化疗的应用使AML的疗效明显提高，但仍有15%-30%初治患者不能达到完全缓解（CR），而且40%-50%以上已经获得CR的患者最终复发。对于难治复发的急性白血病标准诱导方案缓解率低，预后极差。早期复发以及原发耐药成为AML治疗失败的主要原因。近几年来，国内部分学者采用福达拉宾+阿糖胞苷+重组人粒细胞集落刺激因子组成FLAG方案治疗难治/复发性急性髓细胞白血病，取得了较满意效果[1]。我院采用该方案治疗17例难治/复发急性急性髓细胞白血病，也取得了较好效果，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集我院2009年3月-2012年4月收治的急性髓细胞白血病患者17例，男10例，女7例，年龄32-54岁，中位年龄42岁。FAB分型：M1 3例，M4 4例，M5 8例，M6 2例。AML患者，均为难治/复发的急性髓细胞白血病的诊断标准[2]，（1）标准方案诱导化疗2个疗程未获CR （2）第1次CR后6个月内复发者 （3）第1次CR后6个月后复发，经原方案再诱导化疗失败者 （4） 2次或2次以上复发者 （5）髓外白血病持续存在。病人均接受2～4周期的化疗，如DA、MA、HA、AA等化疗方案。

1.2 治疗方法

FLAG方案：氟达拉滨（Flud）50mg/d，加入100ml生理盐水中静脉滴入，持续30min，d1-d5； 阿糖胞苷（Ara-C）2g/d，加入250ml生理盐水，在用Flud后4h静脉滴入，持续3h d1-d5；重组人粒细胞集落刺激因子（G-CSF）300ug/d，皮下注射d0-d5。化疗过程中给予水化碱化尿液，保肝止吐以及营养支持治疗。化疗后出现粒细胞缺乏，给予重组人粒细胞集落刺激因子支持治疗。发热给予抗生素治疗，血小板<20x109/L 输注机采血小板，Hb<60g/L，输注红细胞。完成1个疗程后评价疗效。

1.3 疗效及毒副反应评定标准

按张之南主编的《血液病诊断及疗效标准》进行评价，根据患者的临床表现，血常规及骨髓象情况，分为完全缓解，部分缓解，和未缓解。根据WHHO毒副反应分级标准，0～Ⅳ度[3]

2 结果

2.1 治疗效果

17例患者完全缓解11例，完全缓解率为64.7%，部分缓解3例，未缓解1例，死亡2例，死于（骨髓抑制合并感染及脑出血）有效率82.4%。

2.2副作用

血液学毒性：17例患者出现Ⅲ-Ⅳ度骨髓抑制，均出现发热，且骨髓抑制持续时间为3-4周，中性粒细胞缺乏出现在化疗后第7-10天，持续时间为6-14天。其中肺部感染5例，（肺真菌感染2例），肛周感染4例，口腔感染2例，皮肤感染1例，5例为感染部位不确切，其中1例死于败血症，其余均经过广谱抗生素，及抗真菌治疗以及增强免疫治疗后体温恢复正常。15例患者血小板最低<10x109，出现出血倾向，1例死于脑出血，其余经机采血小板输注后好转。

非血液学毒性：3例出现Ⅱ度胃肠道反应，给予止吐治疗后好转。2例出现肝功能异常，3例口腔溃疡经保肝治疗后肝酶恢复正常。以及脱发。未发现肾功能损害、心脏毒性及神经系统毒性。

3 讨论

治疗难治/复发性急性髓细胞白血病仍是目前临床医生棘手的难题，主要原因为白血病细胞对化疗药物产生多耐药现象，福达拉宾是一种氟化腺嘌呤类似物，具有Ara-C相似的抗肿瘤作用机制，摄入后迅速经去磷酸作用生成2-氟阿糖胞苷（F-Ara-A），后者在细胞内经磷酸化变成有抗瘤活性的F-Ara-ATP，抑制DNA和RNA合成和蛋白质的合成对多种肿瘤细胞有效[4]。已成为B细胞性慢性淋巴细胞白血病的一线治疗药物。福达拉宾可以增加白血病细胞内Ara-CTP的浓度，能在短时间最大限度杀伤白血病细胞[5]。Flud与Ara-c具有协同作用，在Ara-c用4小时后应有Flud可以增加白血病细胞内Ara-CTP的浓度，因此增加其抑制肿瘤的作用[6]。同时应有G-CSF，动员静息的G0期细胞进入G1期。从而增加髓系白血病细胞对Ara-C的敏感性及通过诱导凋亡的方式加强诱导细胞毒性另外，G-CSF还可缩短粒缺期及增强中性粒细胞的功能从而降低感染率。一些研究表明FLAG方案对难治/复发急性髓细胞白血病缓解率可达30%-70%[7]。

本研究中，患者在应用FLAG方案之前已用过多种化疗方案，但为缓解或缓解后复发。应用17例患者完全缓解率为64.7%，部分缓解3例，未缓解1例，死亡2例，有效率82.4%。较经典的化疗方案明显提高，化疗后除出现Ⅲ-Ⅳ度骨髓抑制外，未发现重度非血液学毒性，积极抗感染以及输注血小板治疗均可控制。1例因全髓白血病化疗后重度感染死亡，1例由于（M6型）化疗后脑出血死亡。这两种白血病预后极差。FLAG方案治疗难治/复发性急性髓细胞白血病有效，患者的耐受性较好。但因随访时间较短，长期缓解率仍有待进一步观察。

参考文献：

[1] 黄晓军，路瑾，路道培，福达拉宾为主方案治疗难治复发急性白血病[J].中华内科杂志，2003，42（6）：417-419.

[2] 张之南.血液病诊断及疗效标准[M].北京：科学技术出版社.1998：168-178

[3] 周学慧，肖志坚，国际工作组关于急性髓系白血病治疗试验的诊断，疗效标准化，治疗结局和报告标准的修订建议[J]白血病，淋巴瘤，2004，13（4）：246-250

[4] 钱思轩，李建勇，陆化等，FLAG方案巩固强化治疗急性髓细胞白血病的初步研究，临床肿瘤学杂志，2006，11（6），：419-424.

[5] Plunkett W，Gandhi V .Evolution of the arabinosides and the pharmacology of fludarabine.Drug，1994；47（Suppl.6）：30-38

[6] Gandhi V， Estey E，Keating MJ ，et al .fludarabine potentiates metabolism of cytarabine in patients with acute myelogenous leukemia during therapy.J Clin Oncol，1993；11：116-124

[7] Vidarsson B，Abonour R，Williams EC， et al， Fludarabine and cytarabine as sequential infusion regimen for treatment of adults with refratory or poor prognosis acute leukemia Leuk Lymphoma，2001，41：321-331.

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