重复经颅磁刺激改善帕金森患者认知对步态的影响

方案，左旋多巴、多巴胺受体激动剂、金刚烷胺等，虽然能改善患者生命质量，但长期使用出现耐药性，且不良反应增加。而手术治疗创伤大、潜在手术风险性高。经颅磁刺激作为一种非侵袭性神经调控技术，通过磁场诱导周围递质产生电流而兴奋神经组织，对神经系统能影响神经递质和神经营养因子释放，改变脑区之间功能连接、通过调节突触可塑性增加疗效，且其无痛无创、操作简单安全，已经成为常用诊断治疗技术。重复TMS是一种新神经电生理技术，能实现皮层功能区域性重建，重塑皮层网络系统。能改善记忆力、学习能力和执行功能[2]。本次研究采用重复经颅磁刺激治疗PD取得较好效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2014年1月至2018年1月解放军联勤保障部队第940医院安宁分院收治符合纳入条件帕金森患者82例作为研究对象，按照就诊顺序编号随机分为对照组和观察组，每组41例。2组患者年龄、性别、病程、UPDRS、功能性步态评价（FGA）、H-Y分期比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。本方案经医院医学伦理委员会审核批准实施[伦理审批号：2014（伦）审第1号]。

1.2 诊断标准 PD诊断标准参考《帕金森病临床新技术》进行，即存在运动迟缓，随意运动，进行性言语和重复动作幅度变小，且存在肌强直、4～6 Hz静止性震颤、姿势不稳，非视觉、前庭功能、小脑和本体视觉障碍引起[3]。

1.3 纳入标准 1）符合以上诊断标准者;2）年龄>18岁;3）依从性好，能配合治疗;4）精神智能正常，能配合完成行为学测试和经颅磁刺激干预;5）有正常视力、听力和语言表达理解能力;6）近期未经历过精神创伤和较大生活变故。

1.4 排除标准 1）有植入物、如心脏起搏器、金属假牙等;2）存在脑梗死、脑出血等中枢神经系统病史;3）存在有癫痫或既往有癫痫性发作;4）合并严重躯体性疾病如肝肾功能衰竭等;5）有药物滥用或吸毒史，妊娠或哺乳期妇女。

1.5 脱落与剔除标准 1）自行退出患者;2）依从性差，无法判断疗效者;3）发生严重不良事件或出现特殊生理变化者。

1.6 治疗方法 对照组予常规抗抑郁药物，如左旋多巴片（上海福达制药有限公司，国药准字H31020888）等，配合认知疗法，共连续治疗4周。观察组在对照组基础上加用重复经颅磁刺激治疗。采用英国Magstic公司生产的RAPID2型经颅磁刺激仪，频率为5 Hz，磁刺激部位为双侧前额叶背外侧皮质，刺激时间设置为2 s，间隔20 s，刺激强度为80%，给予60个序列/d，每日总刺激量设置为600脉冲，治疗5 d/周，1次/d，连续治疗4周。

1.7 观察指标

观察2组治疗前、完成治疗后脑内神经递质、炎性反应、步态相关指标和认知功能指标的变化，以及UPDRS、计时运动、折返运动等变化情况，完成治疗后进行疗效比较。

1.7.1 2组患者脑内神经递质和炎性反应指标比较 观察2组治疗前、完成治疗后DA、Ach、5-HT、CRP、TNF-α变化并比较。空腹抽取静脉血4 mL，3 000 r/min离心5 min，取上层血清采用酶联免疫吸附法检测，酶标仪由上海迪盼生物科技有限公司提供，规格型号：800TS[4]。

1.7.2 2组患者步态指标评价 观察2组治疗前、完成治疗后步态指标变化并比较。步长为10 m直线距离所行走的步长;步速为总距离10 m行走时平均步速;转身角速度为360°/2次转身时间。平衡量表评分（Berg评分）是从站立、支撑、转移等14项组成，每个项目为0～4分，共14个项目，总分56分，分数越高则平衡能力越好[5]。

1.7.3 2组患者认知功能指标比较 觀察2组治疗前、完成治疗后认知功能变化并比较。蒙特利尔认知评估量表（MoCA）包括记忆、语言、定向力、执行功能、试结构技能、注意与集中、抽象思维共11项组成，总分30分，≥26分为正常。简易精神状态量表（MMSE）则由记忆力、计算力、定向力、注意力、回忆能力、语言能力等组成，满分30分，小学≤17分、中学及以上学历≤24分为认知功能缺损。重组人帕金森病蛋白7（PARK7）则空腹抽取静脉血4 mL，3 000 r/min离心5 min，取上层血清采用酶联免疫吸附法检测[6]。

1.7.4 2组患者相关评分比较 观察2组治疗前、完成治疗后UPDRS、计时运动、折返运动变化并比较。UPDRS由精神行为情绪、日常生活活动、运动功能等组成;计时运动试验则令患者用食指以最块速度反复敲击桌面相距24 cm 2个固定点，记录1 min所按次数，取2次平均值;折返运动即从起身、行走、转身到重新坐下所需时间[7]。

1.8 疗效判定标准 疗效显效：症状、体征消失或基本消失，证候积分减少≥90%;有效为症状体征改善，证候积分减少50%～89%;无效为未达到以上标准者[8]。

1.9 统计学方法 采用SPSS 22.0统计软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（±s）进行表示，本研究所有数据均符合正态分布，进行t检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者脑内神经递质和炎性反应指标比较完成治疗后2组CRP、TNF-α较治疗前均显著下降（P<0.05），完成治疗后观察组DA、Ach、5-HT较治疗前均显著升高（P<0.05），对照组则差异无统计学意义（P>0.05），完成治疗后观察组DA、Ach、5-HT较对照组显著升高，CRP、TNF-α显著下降（P<0.05）。见表2。

2.2 2组患者步态指标比较 完成治疗后2组步长、步速、转身角速度、Berg评分较治疗前均显著升高（P<0.05），完成治疗后观察组以上指标均显著高于对照组（P<0.05）。见表3。

2.3 2组患者认知功能指标比较 完成治疗后2组PARK7较治疗前均显著下降，MoCA、MMSE较治疗前显著升高（P<0.05），完成治疗后观察组MoCA、MMSE显著高于对照组，PARK7显著低于对照组（P<0.05）。见表4。

2.4 2組患者相关评分比较 完成治疗后观察组精神行为情绪、日常生活活动、运动功能、折返运动、总分较治疗前均显著下降，计时运动较治疗前均显著升高（P<0.05），对照组治疗前、完成治疗后比较则无统计学意义（P>0.05）完成治疗后观察组计时运动显著高于对照组，余均显著低于对照组（P<0.05）。见表5。

2.5 2组患者疗效比较 完成治疗后观察组显效率、总有效率均显著高于对照组，比较差异有统计学意义（P<0.05）。见表6。

3 讨论

PD是神经内科常见病和多发病，目前研究认为其和遗传、年龄、环境、氧化应激反应等均有关，多数学者认为黑质脑细胞和大脑基节神经元退化，导致胆碱和多巴胺分泌不足，引起机体各项活动障碍有关[9]。同时慢性炎性反应会诱发机体产生免疫应答，破坏血-脑屏障，增加血-脑屏障通透性，促进免疫细胞进入脑组织，激活淋巴细胞。研究[10]认为，TNF-α、CRP等炎性反应细胞参与多巴胺能神经元丢失和变形过程，故抑制炎性反应就能提高神经元通透性，能恢复PD运动症状和认知功能。

经颅磁刺激是一种无创性神经刺激技术，提高快速变换磁场在大脑中引起电流，能促使神经元去极化，调控皮质兴奋性，其能引起神经递质和神经营养因子释放，连接脑区功能，调节突触可塑性。而重复经颅磁刺激能实现皮质功能区域性重建，皮质网络系统能更加系统化[11-12]。报道[13]称，重复经颅磁刺激能抑制脑其他区域活动，促进局部活动，能改善脑组织能量代谢，减少脑细胞凋亡，增加突触传递，增加褪黑素、DA、5-HT、Ach等神经递质分泌释放，从而改善认知功能。研究认为，重复经颅磁刺激能增加ATP，产生磷酸戊糖等核酸合成原料增多，促进脑卒中对葡萄糖摄取、利用，促进神经元修复，改善认知功能。炎性反应因子和PD紧密相关，脑内小胶质细胞激活会导致CRP升高，TNF-α是炎性反应和损伤过程重要递质，血清细胞因子升高则机体免疫失调，TNF-α水平增加和小胶质细胞升高有关[14]，结果显示，经颅磁刺激后在TNF-α、CRP均显著下降，这说明该方法能抑制炎性反应，从而改善神经元恢复。报道称，重复经颅磁刺激能提高神经元兴奋性，降低突触传导阈值，促使受抑制状态神经元突触激活，受损神经通路得到重建和再生，同时磁刺激能上调神经生长因子释放，促进神经细胞生长，改善神经突触功能，抑制单胺类神经递质过度释放，减轻细胞毒性作用[15]。研究[16]称，DA通路激活是PD治疗效应主要机制，因额叶皮质神经元有神经纤维投影到黑质中，而重复经颅磁刺激则能加强DA神经元激活，且其不仅促进周围神经生长外，也能通过躯体方式影响中枢神经细胞网络，调节调节神经生长释放。且局部磁刺激能通过对神经膜除极化达到钙内流、同时电磁场能促进细胞形态、DNA等合成[17]。

PARK7是PD早期常染色体隐性基因，可有效抗氧化应激，发挥蛋白水解酶作用，而PARK7作为氧化应激传感器，能保护神经元不受氧化应激损害，是反映治疗后神经元氧化应激损伤程度重要指标[18]。UPDRS是评估PD病情严重程度敏感指标，结果显示，经重复经颅磁刺激后，患者能改善大脑皮质兴奋性，故临床症状改善早期彻底，同时在折返、计时运动上有显著改善，该试验要求受试者完成动作灵活性，有良好视觉动作协调性，而折返运动是反映下肢运动灵活性和躯体协调性的实验，其是评价PD患者恢复良好指标，能反映机体协调性和灵活性[19]。

结果显示，经重复经颅磁刺激PD患者后，精神行为情绪、日常生活活动、运动功能、折返运动较治疗前均显著下降，计时运动较治疗前均显著升高，同时MoCA、MMSE均显著升高，这说明该方能改善患者肢体功能，恢复平衡状态[20]，故在步长、步速上明显提高，同时其疗效显著，可作为PD患者长期康复方案之一。

参考文献

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（2019-01-26收稿 责任编辑：王明）

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