肺癌相关肿瘤标志物检测的研究进展

【摘要】 肺癌是常见恶性肿瘤之一，肿瘤标志物检测可为肺癌的临床诊断、靶向治疗、预后预测提供重要参考，本文主要综述了近年来肺癌肿瘤标志物领域研究取得的最新进展。

【关键词】 肺癌； 肿瘤标志物； 研究； 新进展

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2017.14.090 文献标识码 A 文章编号 1674-6805（2017）14-0160-03

相关调查数据显示，全球范围内肺癌的发生率及死亡率分别为12.7%、18.2%，均居恶性肿瘤首位，严重威胁患者生命健康[1]。早期发现、早期诊断是肺癌防与治的关键点，肿瘤标志物（TM）检测具有无需定位、微创安全、快速准确、易于推广等优势，可为肺癌的诊疗、病情预测提供重要指导[2]。本文以近年来关于肺癌TM的最新研究成果为基础，详细介绍了常见的几种肺癌TM及其在肺癌诊疗中的应用价值、肺癌TM联合检测策略及应用效果，并探讨了肺癌TM应用过程中存在问题、提出相关建议和加以展望，具体内容如下。

1 常见肺癌肿瘤标志物

1.1 癌胚抗原（CEA）、糖类抗原125（CA125）

CEA是起源于大肠癌组织的一类免疫糖蛋白，是一种广谱TM，广泛存在于乳腺癌、肺癌、肠癌等恶性肿瘤组织、患者血清中，其特异性、灵敏度均较差[3]。Hammarström等[4]报道指出，CEA已经成为了非小细胞肺癌（NSCLC）的可靠肿瘤标志物之一，利用CEA对NSCLC进行筛查，阳性检出率可达40%～80%，同时对于NSCLC的分期也有预测价值。

CA125是起源于卵巢癌上皮组织、与单克隆抗体OC125相结合的一类糖蛋白，CA125的上调表达（血清CA125>65 U/ml）可提示宫颈癌、卵巢癌病变风险，且CA125在肺癌、肝癌、胃癌等其他类型癌症患者血清中也广泛存在[5]。相关研究提示，在肺癌患者血清中，CA125阳性率（CA125>35.26 U/ml为阳性）可达60%～70%，此外，CA125含量高于15 U/ml，肺癌患者的复发率及死亡率也分别提升3.25倍及4.27倍，可见CA125检测在肺癌早期筛查、预后判定均中具有重要意义[6]。

1.2 神经元特异性烯醇化酶（NSE）

NSE参与机体糖酵解途径，广泛分布于神经系统、内分泌系统中，活性以脑细胞组织中NSE最高[7]。高水平NSE（≥100 mg/ml），结合肺肿瘤临床表现往往提示小细胞肺癌（SCLC）可能性较大[8]。相关报道指出，NSE在小细胞肺癌（SCLC）患者血清中出现过度表达，且在不同病程中NSE的表达水平均有显著差异，可用于预测预后、提示复发和评估疗效[9]。

1.3 细胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）

CYFRA21-1是肺泡上皮细胞凋亡碎片角蛋白经降解后进入血液的可溶性物质，是SCLC、肺鳞癌的相关肺癌的特异性肿瘤标志物，当血清中CYFRA21-1≥3 ng/ml时，可怀疑出现肺部肿瘤[8]。最新研究报告提示，CYFRA21-1对于肺鳞癌的诊断灵敏度高达93.5%，且肺鳞癌患者血清中CYFRA21-1水平显著高于SCLC[10-11]，这也说明CYFRA21-1在肺鳞癌的临床诊断中具有指导意义。

1.4 胃泌素前体释放肽片段（PRO-GRP）

研究证实，SCLC患者血清内可特异性分泌Pro-GRP，因此在临床中被作为SCLC诊断的重要指标，其敏感度高达85%，优于NSE，对于SCLC的早期筛查意义重大。现将Pro-GRP诊断指标的应用优势总结为：（1）属SCLC患者体内特异性的分泌物，健康者体内Pro-GRP含量微小，容易辨别；（2）早期SCLC阳性率高、有利于早期筛查SCLC[12]。

1.5 鳞状细胞癌抗原（SCC-Ag）

SCC-Ag参与肿瘤细胞调控过程，在各种类型的肺癌中，对于肺鳞癌的诊断特异性最高；另有临床研究提示，非小细胞肺癌患者SCC-Ag阳性检出率大46%（其中，鳞癌阳性检出率可达50.7%）[6]，且SCC-Ag在血清中的半衰期较短，因此当出现复发、肿瘤转移后，NSCLC患者体内血清SCC-Ag水平会在短时间内骤然上升，对于各类肺癌的鉴别特异性高，但敏感度较差，因此常用作预测预后的重要检验指标。

2 肺癌肿瘤标志物的联合检测

单一肿瘤标志物对于不同类型的肺癌的诊断特异度、灵敏度、相关度的差异性较大，另外，单一TM检测成本高、实时监测困难，TM联合检测则能同时检测不同的肿瘤标志物的血清含量，诊断全面、可靠、操作简单、准确性更高，下文则主要介绍了肺癌TM联合检测的组合形式及最新应用成果。

2.1 CEA+NSE+SCC（鳞状细胞癌抗原）+CYFRA21-1+LDH（乳酸脱氢酶）

SCC参与肿瘤生长调控作用，对于肺鳞癌的诊断特异性良好，其诊断作用与CYFRA21-1相似，临床上，SCC>0.73 ng/ml则可判断为疑似肺癌。LDH升高则与肺病的发生、进展联系紧密，将上述TM补充至联合检测体系，有助于提高诊断准确性。临床研究结果表明，利用这种方案对肺癌患者、健康者、肺部良性疾病患者进行联合检测，肺癌患者的CEA、NSE、CYFRA21-1、SCC水平及陽性率均显著高于另外两组（P<0.05），其中，对于SCLC患者，NSE阳性率为66.7%，对于肺鳞癌患者，SCC阳性率高达62.9%，肺腺癌患者CYFRA21-1阳性率高达60.0%，对于肺癌组患者，CEA特异度更高达90.0%[13]，这也表明CEA+NSE+SCC+CYFRA21-1+LDH联合检测方案对于各类型的肺癌均具有较高的检出率，值得应用。

2.2 CEA+CA199（糖类抗原199）+CA125+NSE+SCC+CYFRA21-1

CA199是细胞膜糖脂质，以唾液黏蛋白形式分布于肝脏、胆管、胰腺、肠道，常用于评估化疗效果、肿瘤转移情况[14]。一项研究将CEA+CA199+CA125+NSE+SCC+CYFRA21-1联合检测方案应用于评估晚期肺癌的化疗疗效，结果显示，化疗前后研究对象血清中CEA、CYFRA21-1、SCC、NSE水平均显著降低，揭示取得显著疗效。其中CEA+CYFRA21-1评价肺腺癌疗效有效率为60.2%，NSE+CA125评价SCLC疗效有效率为58.2%，SCC+CA199评价肺鳞癌有效率为71.3%[15]，这样的结果与临床研究关于各类肺癌疗效的研究结果较为一致。但化疗前后患者血清CA199、CA125水平差异缺乏显著性，说明CA199、CA125不能单独用于评价化疗疗效，需联合其他指标进行评价。

3 肿瘤标志物在肺癌诊疗中的应用价值分析

文中介绍了四种常见肺癌肿瘤标志物的起源、功能，现将上述TM在肺癌临床诊疗中的应用情况相关研究进展报道如下。

3.1 CEA

Arrieta等[16]调查发现，CEA对于肺腺癌的阳性检出率可达80%以上，这与肺腺癌胸腔积液、脑脊液中CEA阳性表达水平较高有直接关系，而利用这一特点，除应用于肺腺癌的诊断外，还可将CEA作为肺腺癌患者肿瘤转移、复发、生存期的预测指标。

3.2 NSE

相关报道指出，NSE在SCLC患者血清中水平明显上调，而不同病程SCLC患者血清中SCLC表达水平也具有明显差异，如缓解期，NSE阳性率一般为4%～20%，加重期，NSE阳性率则高达70%～90%，利用这一特点可判断出但肿瘤出现复发或转移情况时，SCLC患者NSE阳性率会出现明显升高。另一方面，NSE对于SCLC诊断的阳性预测值达到92%，且首次化疗结束后，血清NSE会突然升高后直线下降，利用这样的特点，也可利用NSE判断化疗效果、预测预后[17]。

3.3 CA125

Kimura等[18]的研究提示，NSCLC患者血清CA125水平及阳性率均显著高于肺部良性疾病患者，这提示CA125可应用于NSCLC的临床诊断中。而由于CA125分布广泛，当发生肿瘤转移、化疗反应时，患者血清中的CA125水平均会出现明显上调，因此该指标也有助于评估肺癌复发情况及化疗不良反应。

3.4 CYFRA21-1

据报道，CYFRA21-1是肺鳞癌的特异性肿瘤标志物，灵敏度超过90.0%[19]。另外，CYFRA21-1也可用于实时监测肺鳞癌的病情变化、复发，也普遍应用于肺鳞癌的筛查和疗效评估中。

4 问题及展望

4.1 肺癌TM检测中存在的问题

目前，在肺癌的TM检测中TM联合检测是一种准确性高、应用广泛的方法，但TM联合检测的指标较多、假阳性率高、检测要求及成本均较高，这也给TM联合检测在肺癌筛查、诊断、疗效预测的应用带来了一定限制。为了解决这个问题，一方面，应尽量减少联合标志物数量、剔除非必须的标志物，如CEA+CA199+CA125+NSE+SCC+CYFRA21-1体系中CA199、CA125的作用相互重叠；另一方面，应对阳性结果标准作出统一规定，如CEA+NSE+SCC+CYFRA21-1+LDH检测体系中，需至少满足2项及以上阳性；其次，为了提高检测结果的准确性、可靠性，还应采用精密度最高的检测方法、选用最先进的检测设备；最后，也可将TM联合检测与影像学、新技术结合。

4.2 肺癌TM检测的应用方向展望

目前，新型检测技术大量涌现，其中免疫发光检测技术就是一种具有代表性的检测手段。这种技术基于液相芯片而产生，可细分为电化学发光法、流式免疫荧光法等，在生物学研究中，免疫荧光标记物常用于标记细胞、血清中的糖蛋白分子，实时观察研究指标的数量、大小、迁移活动等变化规律，因此，在今后的肺癌TM检测工作中，也可借鉴免疫荧光技术，构建荧光分子，将血清CEA、NSE、CYFRA21-1等分子与荧光分子结合，在显微镜下动态、直观观察上述TM分子的变化规律，这种方法可以发现肺癌组织的细小癌变及先兆情况，从而更准确地筛查、诊断肺癌，值得在临床中加以推广，这也是肺癌TM检测技术的发展方向[20]。

综上，肺癌严重影响人类健康，采用TM检测技术有助于提高筛查准确性、指导治疗和预后。本文主要介绍了癌胚抗原、神经元特异性烯醇化酶、糖类抗原125、细胞角蛋白19片段四种肺癌肿瘤标志物的起源、作用及临床应用价值，综述了两种肺癌TM联合检测策略及应用效果，最后指出肺癌TM检测目前存在的问题、提出了相关建议并对其发展方向进行了展望，总结起来，肺癌TM检测对于肺癌的分型、分期诊断、病情及化疗疗效预测具有积极意义，而将免疫荧光技术与TM检测技术相结合，建立动态、直观、可靠的癌症病情监测、预测平台，则在未来的工作中具有广阔的临床应用前景，值得进一步实践和探究。

参考文献

[1] Ferlay J，Shin H R，Bray F，et al.Estimates of worldwide burden of cancer in 2008：GLOBOCAN 2008[J].Int J Cancer，2010，127（12）：2893-2917.

[2]曾聪，全國莉，王春莲.联合检测6种血清肿瘤标志物在肺癌诊断中的意义[J].广东医学，2012，33（6）：808-810.

[3] Tian Y，Yu M，Sun L，et al.Investigation of Combining Serum Tumor Biomarkers and Clinical Features for Elderly Lung Cancer Diagnosis and Classification[J].Journal of Cancer Therapy，2014，5（2）：132-139.

[4] Hammarström S.The carcinoembryonic antigen（CEA） family：structures，suggested functions and expression in normal and malignant tissues[J].Seminars in Cancer Biology，1999，9（2）：67-81.

[5]田滿福，韩波.检测CA199、CA125、CA153及CEA在肿瘤诊断中的意义[J].临床和实验医学杂志，2010，9（7）：483-485.

[6] Diez M，Torres A，Pollán M，et al.Prognostic significanceof serum CA125 antigen assay in patients with non-smallcell lung cancer[J].Cancer，2003，73（3）：1368-1376.

[7] Jorgensen L G，Osterlind K，Genolla J，et al.Serum neuron-specific enolase （S-NSE） and the prognosis in small-cell lung cancer （SCLC）：A combined multivariable analysis on data from nine centres[J].British Journal of Cancer，1996，74（3）：463-467.

[8]徐婧玥.血清HE4、CEA、CYFRA21-1、NSE联合检测对肺癌的诊断价值[D].天津：天津医科大学，2015：1-55.

[9] Hatzakis K D，Froudarakis M E，Bouros D，et al.Prognostic Value of Serum Tumor Markers in Patients with Lung Cancer[J].Respiration，2002，69（1）：25-29.

[10] Hanagiri T，Sugaya M，Takenaka M，et al.Preoperative CYFRA 21-1 and CEA as prognostic factors in patients with stage I non-small celllung cancer[J].Lung Cancer，2011，74（1）：112-117.

[11] Ando S，Suzuki M，Yamamoto N，et al.The prognostic value of both neuron specific enolase（NSE） and Cyfra21-1 in small cell lung cancer[J].Anticancer Res，2004，24（3b）：1941-1946.

[12] Bubanovic G，Pavicecic R，Franjevic A.Determining the Cut-Off Value of Pro-Gastrin Releasing Peptide （ProGRP） in Lung Cancer Accord[J].Coll Antropol，2008，32（4）：1155-1164.

[13]肖艳虹，伊晟，李曼，等.肺癌相关肿瘤标志物检测的应用进展[J].国际检验医学杂志，2016，37（6）：776-779.

[14] Rottenberg Y，Nisman B，Peretz T.Extreme high levels of CA19-9 associated with adenocarcinoma of the lung[J].The Israel Medical Association Journal，2009，11（2）：116-117.

[15]赵静.探讨六种肿瘤标志物在肺癌的临床诊断价值[D].乌鲁木齐：新疆医科大学，2011：1-29.

[16] Arrieta O，Saavedra-Perez1 D，Kuri R，et al.Brain metastasis development and poor survival associated with carcinoembryonic antigen CEA） level in advanced non-small cell lung cancer： a prospective analysis[J].BMC Cancer，2009，9（119）：1186-1189.

[17] Hirose T.Are levels of pro-gastrin-releasing peptide or neuron-specific enolase at relapse prognostic factors after relapse in patients with small-cell lung cancer[R].Lung Cancer，2010，10（5）：10-16.

[18] Kimura Y，Fujii T，Hamamoto K，et al.Serum CA125 level is a good progonostic indicator in lung cancer[J].Br J Cancer，1990，62（4）：676-678.

[19] Pavicevic R，Bubanovic G，Franjevic A，et al.CYFRA21-1in non-small cell lung cancer-standardisation and application during diagnosis[J].Coll Antropol，2008，32（2）：485-498.

[20] Schneider J，Velcovsky H G，Morr H，et al.Comparison of the tumor markers tumor M2-PK，CEA，CYFRA 21-1，NSE and SCC in the diagnosis of lung cancer[J].Anticancer Research，2000，20（6D）：5053-5058.

（收稿日期：2017-01-20）

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