原发性外阴及阴道恶性黑色素瘤临床病理分析

[摘要] 目的 探讨原发性外阴、阴道恶性黑色素瘤的临床病理特点、诊断、治疗和预后。方法 回顾性分析2010—2016年我院收治的5例原发性外阴、阴道恶性黑色素瘤病人的临床资料。结果 术前活检3例诊断为阴道恶性黑色素瘤，1例为外阴恶性黑色素瘤，1例为子宫腺肉瘤。术后病理及免疫组化检查4例确诊为阴道恶性黑色素瘤，1例为外阴恶性黑色素瘤；HMB45阳性5例，Melan-A阳性4例，S-100阳性4例。所有病人均接受手术治疗，1例接受免疫治疗及辅助放疗，1例接受辅助化疗；5例病人均死于外阴、阴道恶性黑色素瘤及其并发症，平均生存期为438 d，中位生存期为283 d，1年无瘤生存率为0，1年总生存率为40%，2年总生存率为20%。结论 外阴、阴道恶性黑色素瘤恶性程度高、病死率高、预后差，免疫组化HMB45、S-100检查可提高确诊率，合理的系统治疗是预后的关键。

[关键词] 黑色素瘤；外阴肿瘤；阴道肿瘤；治疗；预后

[中图分类号] R737.3

[文献标志码] A

[文章编号] 2096-5532（2018）03-0338-04

恶性黑色素瘤（简称恶黑）是一种起源于神经嵴的弥散神经内分泌细胞的恶性肿瘤，好发于皮肤与黏膜，也可原发于眼、鼻腔等处。女性生殖系统发生恶黑概率仅为3%～5%，该病占女性生殖系统恶性肿瘤的2%～4%[1]，好发于外阴和阴道，也可发生于宫颈[2]。恶黑恶性程度高，早期可发生转移，预后极差。但是目前该病尚无统一、有效、规范的诊疗方案。本研究对近6年我科收治的5例原发性外阴、阴道恶黑病人临床资料进行回顾性分析，探讨其临床特点、诊治及预后。

1 临床资料

1.1 一般资料

收集我院2010—2016年收治的原发性外阴及阴道恶黑病人5例，4例为原发性阴道恶黑，1例为原发性外阴恶黑。5例初次手术均在我院完成，并且术前、术后病理等检查未发现其他原发病灶。病人年龄42～63岁，平均53.2岁。3例以阴道流血、流液为首发症状，2例以发现外阴、阴道包块为首发症状。2例病人发病时已绝经，2例病人围绝经期。

根据2000年国际妇产科联盟（FIGO）外阴、阴道恶黑手术-病理分期标准，阴道恶黑Ⅱ期3例、Ⅲ期1例，外阴恶黑Ⅱ期1例。

1.2 诊断及病理学检查

所有病人术前均行活检，诊断为阴道恶黑3例，外阴恶黑1例，子宫腺肉瘤1例。术后病理诊断为阴道恶黑4例，外阴恶黑1例。5例病人术后均行免疫组织化学染色，结果显示抗黑色素瘤特异抗体（HMB45）阳性5例，黑色素瘤抗体（Melan-A）阳性4例，钙结合蛋白（S-100）阳性4例，波状蛋白（Vi-mentin）阳性2例，尤因肉瘤标记物（CD99）阳性2例，均以组织细胞呈棕黄色为阳性表达。外阴恶黑病人基因突变检测结果：C-KIT基因9、11、13、17、18号外显子为野生型，PDGFRA基因12、14、18号外显子为野生型，BRAF基因15号外显子为野生型，NRAS基因均为野生型。

1.3 治疗過程

本组5例病人均接受手术治疗。2例行广泛子宫切除+双侧附件切除+盆腔淋巴结清扫+全阴道切除术。其中1例为阴道恶黑Ⅲ期病人，病灶位于阴道左、右侧壁，多发、息肉样，大者直径约2 cm，术后病理证实左侧闭孔淋巴结转移，术后拒绝进一步治疗，术后3月余死亡。另1例为Ⅱ期病人，病灶位于阴道左侧穹窿至阴道上1/2处，大小约5 cm×5 cm×4 cm，菜花状伴表面溃疡，术后拒绝进一步治疗，术后3个月随诊常规CT检查时发现肝内多发小结节，双肺多发小结节。进一步行PET-CT检查示：①残余阴道高代谢灶；盆腔多发转移结节，双侧髂血管旁多发淋巴结转移；双肺、肝、胰腺、骨多发转移，腹膜后及双侧腹股沟区小淋巴结，伴轻度高代谢，不除外转移；②膀胱左侧壁增厚；③左侧颈部低密度结节。遂行紫杉醇+卡铂方案化疗4个周期，术后7月余死亡。2例行阴道肿瘤局部扩大切除术，其中1例病灶位于阴道左侧壁下1/3，大小约4 cm×3 cm×3 cm，呈菜花样，术后未追加其他治疗，术后9月余死亡。另1例病灶位于阴道右侧壁下1/3，大小约1.5 cm×1.0 cm×1.0 cm，呈结节样，初次就诊行阴道肿瘤局部扩大切除术，1月后局部复发，遂行阴道复发病灶切除术，二次术后5个月复发，再行阴道复发病灶局部切除术，术后33月余死亡。第5例病灶位于阴蒂，直径约1 cm，表面形成溃疡，行外阴广泛切除术，术后9月发现右侧腹股沟区淋巴结转移，行右侧腹股沟淋巴结清扫术，术后给予免疫治疗：皮下注射干扰素-α 300万单位，隔日注射[2]，术后16个月再次发现外阴肿物，PET-CT示外阴右侧软组织密度包块、结节，代谢异常增高，为肿瘤复发；双肺、肝、右乳、胃网膜、肠系膜、髂关节、膝关节等全身多处转移，给予局部放疗，术后18月余死亡。

1.4 随访及预后

本组5例病人术后均获随访，随访方式包括门诊、电话、写信。从病理确诊到复发为累积无瘤生存时间（DFS），从病理确诊到死于黑色素瘤或其并发症为累积总体生存时间（OS）。5例病人平均生存期为438 d，中位生存期为283 d，5例病人均死于外阴、阴道恶黑及其并发症。所有病人DFS为90～283 d，1年无瘤生存率为0；OS为111～1 008 d，1年总生存率为40%，2年总生存率20%。

2 讨论

2.1 临床特点

恶黑的共同特征是起源细胞均为黑色素细胞，而黑色素细胞是位于不同解剖部位的色素样树突细胞，这些部位包括表皮基底层、眼睛、鼻腔、口咽、肛门、阴道和尿道等，因此恶黑可以原发于上述各部位的组织中[3]。根据发病部位不同分为皮肤恶黑与黏膜恶黑两大类。相比皮肤恶黑来说，黏膜恶黑的发病率非常低，其占所有恶黑的1.35%～2.00%[4-5]。阴道恶黑和外阴恶黑属于黏膜型恶黑，外阴恶黑的年发病率为0.108/10万，而阴道恶黑的年发病率为0.046/10万～0.260/10万[5]，均明显低于皮肤恶黑的发病率（17.16/10万）[6]。阴道恶黑较外阴恶黑少见，可发生于阴道的任何部位，多数文献报道肿瘤位于阴道的下1/3段，占58%～66%[7]。肿瘤多为单发病灶，直径0.2～10.0 cm不等，形态多样，可呈息肉状、结节状、乳头状、扁平黑斑、菜花状或伴有表面溃疡。阴道排液、阴道出血或阴道包块是临床最常见的症状，合并感染时可有恶臭的脓性分泌物排出，晚期可出现大小便困难、腹部下坠疼痛[8-9]。少数病人可无症状。恶性程度高，预后差。外阴恶黑可有外阴瘙痒，好发部位为阴蒂及小阴唇[10]。

2.2 免疫组化检测与诊断

一般情况下恶黑起病具有隐匿性，因此一旦发现，需采取活组织病理检查。以往观念认为，恶黑切忌活检，以避免转移。但目前相关研究表明，活检、手术切除及镜下活检等不会对肿瘤的转移造成影响。较为理想的活检标本至少带有1～2 mm的正常组织，并且要深达脂肪，以便准确评估肿瘤浸润范围和深度[11]。

外阴与阴道恶黑病人的常见临床病理类型有结节型（60%～65%）、黏膜着色型（20%）、表面扩散型（15%）以及无黑色素型（5%～10%）。其中无黑色素型镜下鉴别存在一定难度[12-13]。免疫组化检测有助于黑色素瘤的病理诊断。有研究显示，在恶黑中，HMB45表达的特异度约为85%，但是在促结缔组织增生性恶黑中不表达[14]，灵敏度较低。本研究显示，HMB45阳性率100%。Melan-A是一种相对分子质量18 000的抗原，广泛存在于黑色素细胞和其他来源的肿瘤细胞，对恶黑细胞的灵敏度较高[15]。本研究结果表明，5例病人中4例Melan-A阳性，阳性率80%。已有研究表明，恶黑中S-100阳性率达96%～100%，被学术界认为是最灵敏的标志物，但是其染色范围广，特异度较差[16-17]。本研究结果显示，5例病人中4例S-100阳性，阳性率80%。本文研究中，HMB45阳性率最高（100%），Melanie-A及S-100阳性率均为80%，与既往的研究结果相似，提示HMB45、Melan-A和S-100等对女性外阴及阴道恶黑可能有诊断价值。

2.3 治疗方法

2.3.1 手术治疗 目前多数学者认为，手术治疗可以显著提高病人的生存周期，是恶黑的首选治疗方案[18]。广泛手术切除方案在临床应用较广，本组3例病人采取广泛外阴或子宫加双附件加阴道切除术，2例病人采用局部切除术。FRUMOVITZ等[19]研究认为，广泛切除手术并不能延长病人的生存周期。对于手术切除的范围学术界一直存在争议，DE HULLU等[20]认为，手术切除范围应当根据肿瘤细胞浸润深度和表面有无溃疡而决定，早期外阴病变厚度<1.0 mm，切缘距离病灶2 cm，建议采用局部广泛切除而不进行淋巴结切除；若病变厚度1.0～4.0 mm，腹股沟淋巴结阳性，建议采用根治性手术，清扫盆腔淋巴结；病变厚度>4.0 mm，辅助化疗或免疫治疗后再行淋巴结清扫；若是累及尿道、直肠，为改善预后可采取盆腔脏器切除术。

2.3.2 辅助放疗与化疗 放疗、化疗为不适合手术治疗的恶黑病人的主要治疗手段，但是恶黑对于单独放疗、化疗不敏感[21]，恶黑甚至曾一度被认为是“抗放疗”肿瘤[22]。TCHEUNG等[23]研究显示，女性生殖系统恶黑病人术后放疗、化疗并没有延长病人生存时间；但KARASAWA等[24]研究显示新辅助放疗-碳离子放疗，可以减小肿瘤直径，有效控制局部肿瘤。术前辅助或新辅助化疗有助于缩小肿瘤体积，避免广泛性切除手术[25]。辅助化疗方案临床常用的是达卡巴嗪、替莫唑胺或者紫杉醇、伊马替尼和长春新碱等方案，但是化疗效果多数并不显著，仅为姑息治疗缓解症状。本组例2病人术后复发后采用紫杉醇+卡铂化疗4个疗程，于术后3月死亡，相比单独手术治疗病人并没有显著延长生存周期；本文1例术后16个月后肿瘤复发，给予局部放疗，整体生存周期超过18个月，生存周期长于单独手术治疗病人。但仅为个案，无统计学意义可言。

2.3.3 辅助免疫治疗 免疫治疗中高剂量干扰素α、β于1995年被FDA批准用于黑色素瘤AJCC Ⅲ 期病人，随机临床试验证实可以延长皮肤转移性黑色素瘤病人DFS和OS[26]。近几年免疫靶向治疗成为研究热点，细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）和细胞程序性死亡受体（PD-1）在恶黑的免疫治疗中被多次提到[27-28]，有研究显示，派姆单抗（PD-1抑制剂）对皮肤恶黑缓解率达24.1%，对黏膜恶黑缓解率达25.0%，皮肤恶黑1年生存率达82.7%，对黏膜恶黑1年生存率51.4%，提示派姆单抗对晚期恶黑治疗有益[29]。CTLA-4被报道与gp100肽疫苗联合治疗恶黑可提高OS，5年复发率几乎为0[30]。gp100肽疫苗可以识别和杀死黑色素瘤细胞，联合白细胞介素-2治疗可提高皮肤恶黑病人的DFS[29]。但是尚没有免疫治疗应用于女性生殖系统恶黑效果的报道，其是否能改善女性生殖系统恶黑尚不确定。总之，免疫治疗和靶向药物治疗为阴道及外阴恶黑的治疗提供了新思路，带来了新的希望。

综上所述，阴道恶黑与外阴恶黑发病部位隐匿，早期诊断困难，复发率高，易出现淋巴转移和全身转移，治疗难度大，预后极差。本研究由于样本量过小，时间跨度大，研究局限性大，对外阴、阴道恶黑病人行之有效的诊断、治疗方法仍需要大样本、多中心的横断面研究来证实。

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