拉米夫定合泼尼松治疗结核性胸膜炎伴HBV感染38例临床观察

【摘 要】 目的：观察拉米夫定联合泼尼松对结核性胸膜炎伴HBV感染患者临床治疗效果。方法：选择结核性胸膜炎合并乙肝病毒（HBV）感染患者75例，采用区组随机化法分为治疗组38例及对照组37例，两组均给予3HREZ/9HRE抗结核治疗，治疗组加用拉米夫定及泼尼松治疗； 观察两组患者治疗前及治疗3、6月HBV-DNA、肝功能及胸水消失时间、胸膜粘连增厚发生情况。结果：治疗3、 6月后，治疗组HBV-DNA逐渐下降，对照组无明显改变，治疗组HBV-DNA水平明显低于对照组（P<0.05）；治疗组肝功能损害发生率为15.15%，对照组为43.24%，肝功能损坏发生率明显低于对照组（P<0.01）。治疗组胸水吸收时间，明显短于对照组（P<0.05）。胸膜粘连、增厚发生率治疗组明显小于对照组（P<0.05）。结论：拉米夫定联合泼尼松治疗结核性胸膜炎伴HBV感染患者，既可防治患者HBV的复制和肝功能的损害，又有利于胸水吸收及防止胸膜增厚、粘连。

【关键词】 拉米夫定；泼尼松；结核性胸膜炎；乙肝病毒；感染

【中图分类号】 【文献标志码】 A 【文章编号】1007-8517（2015）22-0068-02

结核病和乙型肝炎是我国目前最主要的传染病，是严重的公共卫生问题。临床上结核病伴乙肝病毒感染患者较常见，这二种疾病相互影响，且存在治疗矛盾，较治疗难度明显增加。伴有乙肝病毒感染的结核病患者抗结核所致肝损害发生率比没有感染者高2～4倍，是抗结核药物致肝损害发生的三大高危因素（高龄、嗜酒、肝炎史）之最[1]。大量胸水结核性胸膜炎患者常需要使用糖皮质激素减轻炎性，防治胸膜粘连、增厚[2]。使用糖皮质激素后，可能出现病毒再激活，诱发或者加重肝功能损害[3]。对于此类患者如何达到理想的抗痨效果，又使肝细胞免受损伤极为重要。本课题就拉米夫定联合泼尼松治疗结核性胸膜炎伴HBV感染患者进行临床研究。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 搜集2012年1月至2014年3月间我院及川北医学院附属医院门诊及住院部诊治的、渗出性结核性胸膜炎合并HBV感染患者75例，所有患者超声均未显示胸膜粘连、增厚形成，肝功能显示ALT均正常。采用区组随机化法分为治疗组38例，其中男23例，女15例，年龄为17～75岁，平均年龄（33.2±9.6）岁；对照组37例，男26例，女11例，年龄为17～76岁，平均年龄（32.4±8.2）岁，两组一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 诊断标准 结核性胸膜炎的诊断符合肺结核的诊断和治疗指南[4]。HBV感染的诊断依据：①血清HBsAg阳性；②血清HBV-DNA阳性；具备①、②中任何一项即诊断为HBV感染者[5]。

1.3 治疗方法 两组抗结核化疗方案均为3HREZ/9HRE，早期均予以中心静脉导管置入胸腔引流胸腔积液。治疗组加用泼尼松30mg，1次/d，每周减少5 mg，总疗程4～6周；同时加用拉米夫定0.1g，1次/d（安徽贝克生物制药有限公司生产，0.1g×14s， 国药准字H20103618）抗病毒治疗。拉米夫定在泼尼松治疗停止后，应当继续治疗6月（HBV-DNA<2000IU/ml）；对于HBV-DNA水平较高者（>2000IU/ml），应当治疗到普通慢性乙型肝炎患者停药的标准。

1.4 观察指标 ①治疗前、治疗中每月对下列项目各做一次检查：血常规、尿常规、肝功能、肾功能、血沉，必要时增加检查次数。胸水超声据胸水消失情况酌情检查。治疗3月、6月、9月超声检查胸膜增厚粘连情况。治疗前及治疗3月及治疗6月检查HBV-DNA。当ALT升高但<200 U/L时，加用保肝药物，必要时调整抗结核药物；当ALT≥200 U/L、总胆红素升高或伴明显恶心呕吐等症状则停药，暂时中断抗结核治疗。HBV血清学指标采用酶联免疫吸附试验，ALT等肝功能检测采用全自动生化分析仪，HBV-DNA定量检测采用荧光定量PCR方法，以<103拷贝/ml为阴性。

1.5 统计学方法 应用SPSS 15.0软件处理研究数据，计量资料以均数加减标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料例及百分比表示，组间比较采用χ2检验；P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前及治疗3月、6月后 HBV-DNA水平变化 治疗组治疗前及治疗3个月、6个月后HBV-DNA水平分别为（5.87±0.30）lg拷贝/ml、（4.14±0.02）lg拷贝/ml、（3.02±0.18）lg拷贝/ml），对照组分别为（5.83±0.35）lg拷贝/ml、（5.87±0.02）lg拷贝/ml、（5.92±0.15）lg拷贝/ml，两组治疗前HBV-DNA水平差异无统计学意义（P>0.05），随着治疗时间的延长，抗病毒治疗组HBV-DNA水平则逐渐降低，对照组HBV-DNA水平无明显变化，治疗3个月及6个月治疗组HBV-DNA水平则均明显低于对照组（P<0.05）。

2.2 肝功能损害及中断治疗情况 治疗6月时，抗病毒治疗组出现肝损害5例，发生率15.15%，对照组出现肝损害16例，发生率43.24%，抗病毒治疗组明显少于对照组（P<0.01）；治疗组1例中断治疗患者；对照组4例中断治疗，暂时中断抗结核治疗差异无统计学意义（P>0.05），但有增多的趋势。

2.3 胸水吸收 治疗组胸水消失时间为7～18d，平均时间为（11.5±3.4）d，对照组胸水消失时间为9～25d，平均（16.4±7.5）d，差异具有统计学意义（P<0.05）。

2.4 胸膜增厚、粘连 治疗组有7例患者出现胸膜肥厚、粘连，发生率18.42%。对照组16例患者出现肥厚、胸膜粘连，发生率为43.24%，两组差异具有统计学意义（P<0.05）。

3 讨论

我国是结核病和乙型肝炎病毒感染的高发区，目前我国结核病年发病人数约为130万，占全球发病的14.3%，位居全球第2位[6]。同时我国属HBV感染高流行区，一般人群的HBsAg阳性率为9.09%。我国现有的慢性HBV感染者约9300万人[7]。HBV感染结核病患者临床多见，抗结核药物多具有肝毒性，联用药时肝损害的发生率可达40%以上，少数甚至可导致肝衰竭、死亡[8]。伴有乙肝病毒感染的结核病患者抗结核治疗肝损害发生率更高[9]。

结核性渗出性胸膜炎是由结核杆菌及其代谢产物进入高度过敏的机体、胸膜腔而引起的胸膜炎症，渗出的胸腔积液中含大量纤维蛋白及炎性细胞，如果不及时排出，会造成包裹性积液及胸膜肥厚粘连甚至塌陷[10]。包裹积液及胸膜粘连、肥厚等病理改变较明显时，致抗结核药物的渗透性下降，胸水持续存在的时间明显延长，严重影响临床治疗效果及预后，也是造成肺功能减损，支气管扩张和肺心病的主要原因。糖皮质激素具有抗炎、抗过敏、降低机体敏感性的作用，可以减少胸腔积液渗出，促进胸水吸收，防止或减轻胸膜粘连，达到较好的临床效果[11]，对于渗出性结核性胸膜炎患者，多提倡早期使用糖皮质激素治疗[12]。

研究发现伴有HBV感染患者使用糖皮质激素后，可能出现病毒再激活，导致慢性乙肝的复发加重，病情发展迅速，病死率高[13]。同时抗结核药物本身的肝毒性大，导致肝功能损害的风险明显增加，因此对于该类患者的治疗尤要慎重。国内有研究显示，使用拉米夫定辅助治疗肺结核合并乙型肝炎，可显著减少或减轻患者肝功能损害[14-15]。我国慢性乙型肝炎防治指南推荐，对于接受免疫抑制剂治疗的HBsAg阳性者，即使HBV-DNA 阴性和ALT正常，也应在治疗前即开始抗乙肝病毒治疗[16-18]。拉米夫定是最早用于抗乙肝病毒的核苷类似物 ，其掺入到病毒DNA链中，阻断病毒DNA的合成，可快速持续地抑制HBV-DNA的复制。国内外研究示拉米夫定可预防和治疗糖皮质激素诱导的乙肝病毒复制，从而防止肝功能损害 [19-20]。

本课题研究渗出性结核性胸膜炎伴HBV感染的患者，在常规抗结核基础上，辅以拉米夫定联合泼尼松口服治疗，探讨二种药物联合治疗的必要性及安全性。结果显示，使用拉米夫定抗病毒治疗的患者，在使用激素情况下，HBV-DNA复制水平明显得到抑制，肝功能损害率明显低于未使用拉米夫定抗病毒治疗的患者。由于使用激素控制炎症，胸水吸收时间明显低于对照组，胸膜粘连及增厚发生率明显低于对照组，从而达到理想的临床治疗效果。

综上所述，拉米夫定联合泼尼松治疗结核性胸膜炎伴HBV感染患者，既可防治患者HBV的复制和肝功能损害，又有利于胸水吸收及防止胸膜增厚、粘连，值得临床推广。

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（收稿日期：2015.08.11）

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