首发抑郁症患者海马质子磁共振波谱成像研究

【摘 要】 目的：探讨首发抑郁症患者海马的磁共振质子波谱(1HMRS)特点。方法：应用1HMRS成像技术检测21例未用药首发抑郁症患者和14例健康志愿者海马N－乙酰天门冬氨酸(NAA) 、胆碱(Cho) 、肌酸(Cr) 3种代谢物,计算NAA/Cr和Cho/Cr比值。结果：首发抑郁症患者组双侧海马NAA/Cr比值低于对照组, 差异有统计学意义(右侧: 0.88±0.29/1.37±0.51,P =0.004; 左侧: 0.76±0.33/1.40±0.99, P=0.034); Cho/Cr比值两组间无统计学差异(P>0.05)；双侧海马NAA/Cr和Cho/Cr与抑郁严重度无相关性(P＞0.05)。结论：首发抑郁症患者可能存在双侧海马神经元活力和功能下降。

【关键词】 抑郁症; 磁共振波谱; 海马; N－乙酰天门冬氨酸; 胆碱; 肌酸；病例对照研究

中图分类号：R749.41、R816.1 文献标识码：A 文章编号：1000-6729(2008)002-0105-04

A 1H Magnetic Resonance Spectroscopy Study on Hippocampus of Patients with

First-episode Major Depressive Disorder

LIN Tao, HAN Hong-Bin, CAI Zhuo-Ji

Department of Clinical Psychology, Beijing An Ding Hospital, Capital Medical University，Beijing 100088

【Abstract】 Objective: To explore the feature of proton magnetic resonance spectroscopy (1HMRS) testing in hippocampus of patients with first-episode major depressive disorder (MDD). Methods:1HMRS was performed on 21 patients suffering from first-episode MDD without antidepressant medication and 14 matched healthy controls to measure N-acetylaspartate (NAA), Choline (Cho) and creatine (Cr),and to calculate the ratios of NAA/Cr and Cho/Cr. Results: The ratios of NAA/Cr in bilateral hippocampus of patients with first-episode MDD were significantly lower than healthy controls (right: 0.88±0.29/1.37±0.51, P＝0.004; left: 0.76±0.33/1.40±0.99, P=0.034); no significant difference was found on the ratios of Cho/Cr in bilateral hippocampus between depressive patients and healthy controls (P>0.05)；the severity of depression was measured by HAMD (24 items) and a correlate analysis between the severity of depression and NAA/Cr as well as Cho/Cr was made and the result was not statistically significant (P＞0.05). Conclusions: There exists an abnormal reduction of neural viability and function on bilateral hippocampus of patients with first-episode MDD.

【Key words】 depression; magnetic resonance spectroscopy; hippocampus; N-acetylaspartate(NAA);choline (Cho)；creatine (Cr); case-control study

抑郁症的病理基础研究已扩展到神经影像学领域, 探测的关键部位之一就是海马。研究认为抑郁症患者海马发生了神经可塑性变化, 并在脑结构磁共振成像(structural MRI)检测中有所证实。首发抑郁症的MRI通常不会发现海马体积的变化，但这不能排除海马可能有神经可塑性的改变。

磁共振波谱分析(MRS) 是利用磁共振显像和化学位移作用,检测活体组织能量代谢、生化改变及化合物定量分析的一种无创性影像技术［1］。已有研究证实，MRS所观察到的海马N－乙酰天门冬氨酸（NAA）变化明显早于CT或MRI所观察到脑内形态学变化［2］。因此，MRS技术可以更灵敏地探测首发抑郁症海马可能存在的异常。本研究采用海马质子磁共振波谱（1HMRS）对首发抑郁症患者海马部位N－乙酰天门冬氨酸(NAA ) 、胆碱(Cho) 、肌酸(Cr) 3种代谢物进行定量分析, 以探讨抑郁症患者在首次发作期脑功能的变化,为揭示抑郁症神经生物学基础提供研究线索。

1 对象和方法

1.1对象

首发抑郁症组：2005年4月至2007年4月在首都医科大学附属北京安定医院门诊初诊的首发抑郁患者中抽取21例，采用美国精神障碍诊断与统计手册第4 版(DSM－Ⅳ)确诊为单次抑郁发作，确诊时均未接受抗抑郁药治疗,亦未服用包括安定类药物在内的其他精神科药物，最近1个月未接受电休克治疗,未使用影响脑内乙酰胆碱神经递质的药物；均无精神活性物质滥用史；均排除精神分裂症、脑器质性疾病以及严重躯体疾病；均无情感疾病或其他精神疾病的家族史，无轻躁狂及躁狂发作的既往史；病前人格均无循环或情绪不稳定等特征。21例患者中，男11例，女10例；平均年龄31±9岁；平均受教育年限15±4年；汉密尔顿抑郁量表（24项，HAMD）均＞20分（平均29±4分）；平均病程142±101天。所有患者均为右利手。

正常对照组：共14人。为志愿参加本研究的健康人，均来自本院职工及其家属。对照组既往无精神疾病、颅脑外伤、器质性精神障碍、酒药依赖等病史，亦无精神疾病家族史。经神经放射科医师盲法评估头部结构无异常。14人中男10人，女4人；平均年龄30±6岁；平均受教育年限15±4年。

正常对照组和首发抑郁症组在性别分布、年龄及受教育年限上差异均无统计学意义（P均>0.05）。所有研究对象均对本研究内容知情同意，并签署知情同意书。

1.2方法

1.2.1 1HMRS检查及数据采集

采用西门子公司1.5T 超导磁共振成像系统( 1.5T Magnet, Siemens) ，应用矢状SE-T1WI（TR = 500 ms, TE = 15 ms,层厚3mm，层距1mm，FOV 23×23）扫描作为预定位图。以预定位图为参考，分别采集斜冠、轴方向定位图。选择预定位图海马显示最佳层面，扫描线垂直于海马长轴采集斜冠状位图像，扫描范围包括颞极到海马尾后方。采用单容积波谱（SVS）定位序列，以T1WI矢、斜冠、轴三方向定位图为参考，在海马区选择2cm ×2cm ×2cm的立方体的感兴趣区(VOI)，选取海马头部为中心的位置并避开接触颅底结构,对所选择的VOI 进行手动匀场，应用PRESS序列定位采集MRS图像：TR=1500 ms, TE=135 ms ,激励次数192，采集时间254s。采集NAA、Cho、Cr的相对水平,以Cr作为比较的内标准,计算NAA/Cr和Cho/Cr比值［3］。

每例确诊的首发抑郁症患者均在接受相应的治疗之前进行1HMRS检测，以避免药物或其他治疗措施可能对1HMRS检测结果产生影响。检测前，告知受试者在检测过程中应避免头部移动，以保证检测质量。

1.2.2 工具 汉密尔顿抑郁量表（24项，HAMD）［4］用于抑郁症的抑郁症状评定。该量表有7类因子结构：焦虑/躯体化、体重、认识障碍、日夜变化、迟缓、睡眠障碍和绝望感。总分超过35分，可能为严重抑郁，超过20分可能是轻度或中等度抑郁，如小于8分则没有抑郁症状。每位受试者在1HMRS检测前当日由同一位精神科主治医师进行HAMD评定。

1.3 统计方法 进行独立样本t 检验、相关分析等。

2 结果

2.1 首发抑郁症组与正常对照组在海马部位的1HMRS检测结果比较

表1显示首发抑郁症组双侧海马的NAA/Cr值均低于对照组（P=0.004、0.034），而双侧海马Cho/Cr值两组差异无统计学显著性（P＞0.05）。

2.2 首发抑郁症组HAMD评分与1HMRS检测结果的相关性

右侧海马NAA/Cr和Cho/Cr与HAMD评分的相关系数分别为-0.112 和-0.011（P=0.628、0.963）；左侧海马NAA/Cr和Cho/Cr与HAMD评分的相关系数分别为-0.182 和0.101（P=0.430、0.662）。表明首发抑郁症组双侧海马的NAA/Cr和Cho/Cr比值与HAMD评分之间均无统计学显著相关性。

2.3 首发抑郁症组不同性别患者HAMD评分与1HMRS检测结果的相关性

男性患者（N=11）右侧海马NAA/Cr和Cho/Cr与HAMD评分的相关系数分别为-0.454 和-0.078（P=0.161、0.820），左侧海马NAA/Cr和Cho/Cr与HAMD评分的相关系数分别为0.001 和0.231（P=0.998、0.494）；女性患者（N=10）右侧海马NAA/Cr和Cho/Cr与HAMD评分的相关系数分别为0.286 和0.255（P=0.423、0.477），左侧海马NAA/Cr和Cho/Cr与HAMD评分的相关系数分别为-0.270 和0.077（P=0.450、0.833）。表明男性组和女性组首发抑郁症组患者双侧海马的NAA/Cr和Cho/Cr比值与HAMD评分均无统计学相关性。

3 讨 论

本研究结果显示，首发抑郁症患者双侧海马部位NAA/Cr均显著低于正常对照组，这与Grazyna［5］对抑郁症患者尸检的结果有相似之处, Grazyna发现患者海马区神经元大小明显减小,伴发着由神经元和胶质细胞的突起和突触构成神经纤维网的萎缩。国内也有少数研究对抑郁症患者海马部位NAA的特点进行了报导，如林铮等［6］发现，首发抑郁症患者左侧海马NAA/Cr较对照组减少，这与本研究在左侧海马的结果一致，但与本研究在右侧海马的结果不同，该研究右侧海马NAA/Cr与对照组比较无差异，造成这一不同的可能原因是样本量不同，需要扩大样本量进行更深入研究；夏军等［7］发现抑郁症患者双侧海马NAA/Cr均显著低于对照组，与本研究结果一致，不过该研究的病例样本并未对首发抑郁症和复发抑郁症做出区分，而本研究的入组病例均为首发抑郁症。NAA只存在于神经元中，而在成熟的神经胶质细胞和血液中检测不到NAA的存在［8］，因此，NAA是公认的神经元内标物，NAA的降低是神经元凋亡、神经元活性降低或功能损害的反映［9］。本研究结果提示首发抑郁症患者双侧海马存在神经元功能和活性异常。

上个世纪九十年代初，Sapolsky探讨了有关过多的糖皮质激素导致海马神经元丧失的可能机制［10］。2000年，Duman等提出了抑郁症的神经元萎缩和细胞凋亡假说［11］。这一假说认为抑郁症是由于个体对应激的适应能力受到损害所致。应激或糖皮质激素治疗时可以引发海马神经元的萎缩甚至凋亡。许多动物研究对此假说提供了支持依据：研究发现应激和抑郁动物模型存在海马神经元树突数量减少和长度缩短，及海马神经发生的减少和海马神经元凋亡的增加［12-14］。尽管动物研究证实，应激状态下海马神经可塑性的改变对于抑郁症的发生起重要作用，然而对人类神经可塑性的研究尚不能超越形态学的研究，如采用MRI技术检测海马结构的变化。令人遗憾的是，MRI对抑郁症海马结构的研究结果不尽相同。不过，两项最近的独立荟萃分析指出，单相抑郁左右侧海马的体积均有所减小［15,16］。尽管如此，首发抑郁症的MRI研究通常不会发现海马体积的缩小［17］。有研究提示，抑郁症海马体积的缩小与病程和抑郁发作次数呈负相关［18］。即使首发抑郁症患者没有通过MRI检测到可见的海马体积萎缩，这些患者也有可能存在海马神经元的可塑性改变。因此，采用非侵入性的影像技术检测和评估与人类神经可塑性相关的重要元素是非常必要的。MRS技术为这样一种检测和评估提供了可能。

有研究发现MRS所观察到的NAA变化明显早于CT或MRI所观察到脑内形态学变化［2］。本研究的结果也提示，采用较灵敏的MRS技术，会检测到反映海马神经元活性和功能的NAA已经降低，即海马神经元的功能和活性在首发抑郁症患者中已经受到累及。

本研究还发现，首发抑郁症患者双侧海马Cho/Cr与正常对照组相比无统计学差异，这与国内相关报导一致［6］。Cho被认为是膜磷脂代谢状态的潜在的生物学标志［1］，国外有研究发现［19］，与正常对照组相比，抑郁症患者海马部位Cho信号降低，即出现膜磷脂代谢的异常，并且这种异常可以通过电休克治疗得以改善。不过，这项研究并没有对首发和复发抑郁症做出明确区分。有研究认为［20］，Cho浓度的降低可能与有反复发作史的慢性抑郁症患者海马的萎缩相关。这似乎在提示首发抑郁症患者可能不会有海马部位的Cho异常。因此，究竟首发抑郁症患者是否存在膜磷脂代谢的异常及其与海马萎缩有何关系有待于进一步扩大样本量继续研究。

本研究分别对首发抑郁症患者双侧海马NAA/Cr和Cho/Cr与HAMD评分做了相关分析，结果没有发现NAA及Cho与患者的抑郁严重度存在相关性。此外，在男性首发抑郁症患者和女性首发抑郁症患者中也没有发现NAA及Cho与患者的抑郁严重度存在相关性。

致谢：感谢北京师范大学认知神经科学与学习国家重点实验室臧玉峰博士对本文的指正。

参考文献

1 Moore GJ,Galloway MP.Magnetic resonance spectroscopy: neurochemistry and treatment effects in affective disorders. Psychopharmacol Bull, 2002, 36: 5-23.

2 Tadafumi K, Toshiro I, Nobumasa K, et al. Magnetic resonance spectroscopy in affective disorders. J Neuropsychiatry Clin Neurosci, 1998, 10 (2): 133-147.

3 Malhi SG, Valenzuela M, Wen W, et al. Magnetic resonance spectroscopy and its applications in psychiatry. Aust N Z J Psychiatry, 2002,36:31-43.

4 张明园.著.精神科评定量表.长沙:湖南科学技术出版社,1998:.121－127.

5 Grazyna K. Depression: what we can learn from postmortem studies. Neuroscientist, 2003,9(4):273-284.

6 林铮，李惠春，龚向阳，等.抑郁症患者前额叶、海马磁共振质子波谱成像的研究.中华精神科杂志, 2005, 38(4): 193－197.

7 夏军，陈军，周义成,等. 抑郁症患者边缘系统异常的MRI和MRS分析.中国医学影像技术，2004, 20(6): 856-859.

8 Birken DL, Oldendorf WH. N-acetyl-L-aspartic acid: a literature review of a compound prominent in 1H-NMR spectroscopic studies of brain. Neurosci Biobehav Rev. 1989, 13: 23-31.

9 Tsai G, Coyle JT. N-acetylaspartate in neuropsychiatric disorders. Prog Neurobiol, 1995,46:531-540.

10 Sapolsky RM. Stress, the Aging Brain, and the Mechanisms of Neuron Death. Cambridge, MA :MIT Press, 1992.

11 Duman RS, Malberg J, Nakagawa S, et al. Neuronal plasticity and survival in mood disorders. Biol Psychiatry,2000,48:732-739.

12 Magarinos AM, McEwen B, Flugge G,et al. Chronic psychosocial stress causes apical dendritic atrophy of hippocampal CA3 pyramidal neurons in subordinate tree shrews. J. Neurosci,1996,15: 3534-3540.

13 Cze′h B, Michaelis T, Watanabe T, et al. Stress-induced changes in cerebral metabolites, hippocampal volume, and cell proliferation are prevented by antidepressant treatment with tianeptine. Proc. Natl. Acad Sci USA, 2001, 98: 12796-12801.

14 Lucassen PJ, Fuchs E, Czéh B. Antidepressant treatment with tianeptine reduces apoptosis in hippocampal dentate gyrus and temporal cortex. Biol Psychiatry, 2004,55:789－796.

15 Campbell S, Marriott M, Nahmias C, et al. Lower hippocampal volume in patients suffering from depression: a meta-analysis. Am J Psychiatry, 2004,161(4):598－607.

16 Videbech P, Ravnkilde B. Hippocampal volume and depression: a meta-analysis of MRI studies. Am J Psychiatry, 2004,161:1957－1966.

17 Vakili K, Pillay SS, Lafer B, et al. Hippocampal Volume in Primary Unipolar Major Depression: A Magnetic Resonance Imaging Study. Biol Psychiatry, 2000, 47: 1087-1090.

18 Colla M, Kronenberg C, Deuschle M, et al. Hippocampal volume reduction and HPA-system activity in major depression. J Psychiatr Res,2007,41:553-560.

19 Ende G, Braus DF, Walter S, et al. The hippocampus in patients treated with electroconvulsive therapy: a proton magnetic resonance spectroscopic imaging study, Arch Gen Psychiatry, 2000, 57: 937- 943.

20 Bremner JD, Narayan M, Anderson ER, et al. Hippocampal volume reduction in major depression. Am J Psychiatry, 2000, 157: 115- 118.

责任编辑：靖华

2007-09-10收稿，2007-11-05修回

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