炎症性肠病发病的免疫学机制研究与临床应用

【摘　要】当前研究认为免疫学机制是炎症性肠病发病的直接机制, 在炎症性肠病发病机制中居中心地位，免疫调节细胞、细胞因子、感染因素激发的免疫反应等对炎症性肠病的致病产生关键作用。随着对炎症性肠病发病机制的深入研究，药物使用更多的是依据患者不同的临床表现类型和发病机制来确定，在炎症性肠病治疗策略和思路上有了深刻的变化。进一步明确炎症性肠病发病的免疫学机制，有助于开辟炎症性肠病防治的新领域。

【关键词】炎症性肠病；发病机制；临床应用

炎症性肠病(Inflammatory Bowel Disease，IBD)包括克罗恩病（Crohn’s Disease,CD）和溃疡性结肠炎（Ulcerative Colitis,UC）, 是一类慢性非特异性肠道炎症。当前对IBD发病机制并不完全明确，目前认为携带遗传易感基因的宿主在环境因素的参与下，由于慢性肠道感染，粘膜抗原屏障的缺陷，抗原主动免疫失控等，导致IBD发生。免疫学机制在炎症性肠病发病机制中居中心地位，本文就此作一综述。

１　免疫调节细胞

IBD患者的外周血CD4+T细胞显著增加，在结肠炎动物模型组大鼠中应用抗CD4单克隆抗体直接抑制CD4+T细胞的功能，可阻止炎症的发生。CD4+T细胞激活一系列促炎细胞因子，从而导致肠道炎症与损伤。幼稚CD4+T细胞可分化为Th1、Th2、Th17、调节性T细胞(T regulatory cell，Treg)4个功能成熟的亚群。各亚群之间并不是截然独立的，而是相互制约，且在一定条件下可相互转化，如调节性T细胞(Treg)和辅助性T细胞17(Thl7)在分化和功能上互相对抗，生理情况下二者保持平衡，维持机体的免疫稳定状态。

Th17细胞是天然免疫与获得性免疫之间的桥梁，是炎症反应的始动和调节因素。不同于Th１、Th2等Th细胞亚群，Th17细胞不表达干扰素-γ(IFN-γ)和IL-4，但高水平分泌IL-17。IL-17是人体内各种炎症反应的潜在介质，能诱导产生多种细胞因子如IL-6、粒细胞集落刺激因子、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)以及趋化因子、细胞黏附分子等，通过募集中性粒细胞、诱导粒细胞生成等参与炎症反应。研究发现活动期IBD患者外周血Th17细胞比例和外周血单个核细胞(PBMC)IL-17mRNA表达水平均有不同程度的升高。表明Th17细胞参与了IBD的发生、发展过程，可能对临床疾病活动度的判断有一定意义[1]。无论是处于活动期还是缓解期。CD患者PBMC中IL-17mRNA表达水平均明显低于UC患者。其原因有待进一步研究。深入研究Th17细胞及其相关细胞因子IL-17家族的功能可能对阐明IBD的发病机制具有重要意义。Th17细胞可能成为IBD免疫学治疗的新靶点。

２　细胞因子

趋化因子CXCL家族是一个促炎多肽细胞因子的超家族, 具有激活和趋化白细胞移动作用。研究表明CXCL9、CXCLl0和CXCL11在许多自身免疫性疾病(包括IBD)中涉及靶器官的免疫功能失调及病变部位局部炎症反应的过度放大[2]。研究发现IBD患者结肠黏膜表达CXCL11显著增加，CXCL11在IBD患者结肠黏膜中主要来源于CDl4+细胞，提示CDl4+细胞可能在接受肠道病原刺激之后分泌CXCL11，从而参与了IBD肠道局部炎症发生发展。IBD患者血清中CXCL9、CXCL1O和CXCL11明显升高，以CXCL11升高最为明显，考虑CXCL升高与IBD发病可能相关[3]。

Chemerin是近来发现的一种刺激先天免疫系统的脂肪细胞因子，可由脂肪组织释放，能通过与其受体ChemR23结合对树突细胞和巨噬细胞发挥免疫趋化作用[4]。CD患者腹腔内脂肪积聚，肠系膜脂肪组织肥大和黏膜下脂肪沉积是其特征。目前研究认为活动期IBD患者血清Chemerin水平明显升高，提示可能与IBD炎症活动有一定的关系。因IBD患者机体代谢发生改变，免疫应答功能紊乱，慢性炎症是其特征，而Chemerin-ChemR23通路在炎症反应、脂肪代谢等中均具有重要作用，故推测Chemerin在IBD肠道炎症中发挥调节作用，与IBD的免疫发病机制有关。

3　感染因素

肠道菌群是IBD免疫损伤过程的重要激发因素。自IBD被发现以来，一直认为细菌感染可能是IBD的病因，但均未发现特异性病原体与病因的直接联系。单一强调致病菌的作用并不能完全解释IBD发病原因，正常肠菌与粘膜免疫宿主防御功能之间的平衡更为重要。肠道微生物可控制具有易感性的宿主是否发生IBD。实验动物模型的研究结果表明，在无菌环境中未见肠道炎症发生；在IBD的发生中，正常肠菌是不可缺少的条件，肠菌与宿主粘膜免疫防御能力的失衡可能是导致IBD的重要因素。

在微生物菌群的组成和细菌数量都正常的情况下，由于粘膜上存在的效应T细胞群的缺陷导致对正常微生物抗原的过度的反应，或者由于粘膜调节性T细胞(Treg)群的缺陷未能对正常微生物抗原作出应有的反应，使正常的效应T细胞没有被适当的调控，从而形成胃肠道对微生物抗原正常的免疫耐受状态被破坏[6]。

研究发现在IBD发生时，肠道免疫系统对肠道内已发生变化的菌群不能耐受。某些细菌、毒素等因素启动了肠道炎症以及破坏肠上皮细胞完整性，使肠道内源性菌群产生的某些产物，如脂多糖(LPS)、多糖甘肽复合物(PGPS)、甲基蛋氨酰寡肽(FMLP)等，作为炎症刺激物激活肠黏膜巨噬细胞、淋巴细胞，释放各种炎症因子，产生一系列炎症反应和组织损伤，甚至逐步放大使炎症慢性化。

虽然迄今尚未发现特异的细菌与IBD的发病相关，但IBD患者粪便菌群和肠黏膜菌群的组成确与健康个体存在差异，故认为肠道细菌可能是参与IBD发病的始动和持续因素。随着对肠道微生态在IBD发病中作用认识的深入，有可能对IBD患者进行肠道微生态的靶向治疗。

4　杀伤细胞免疫球蛋白样受体（killer cell immunoglobulin-like receptor,KIR）

杀伤细胞免疫球蛋白样受体是表达于人类自然杀伤细胞（NK细胞）和某些T细胞表面的一组重要受体，与病毒感染、肿瘤、自身免疫性疾病等相关。KIR2DLl和KIR2DL3属抑制性KIR家族成员,在一些免疫相关疾病中发挥重要作用。研究证实IBD的发生具有遗传易感性，由多基因缺陷的易感体质对肠道菌群产生过度免疫反应所致。KIR2DLl和KIR2DL3表达下降，不能与其相应配体结合而转导抑制性信号来调节NK细胞和T细胞活性，从而造成组织损伤[5]。KIR基因平衡紊乱有可能打乱NK细胞和(或)T细胞受体平衡，使NK细胞和(或)T细胞功能异常而导致IBD的发生。KIR2DLl和KIR2DL3可能成为IBD免疫学治疗的新靶点。

通过对免疫调节机制、感染因素、异常免疫反应的研究，对IBD的发病机制从多环节进行更深入了解，使得对IBD亚临床，甚至是亚病理阶段进行早期干预成为可能，在发病机制的不同环节及多个靶点阻断疾病的发展，更好地指导IBD的临床治疗。

随着对IBD发病机制的深入研究，近年来在IBD治疗策略和思路上也有了深刻的变化。药物的使用更多的是依据患者不同的临床表现类型和发病机制来确定，例如：针对肠腔内细菌抗原可使用抗生素、促生态制剂治疗；针对肠道慢性炎症使用5-氨基水杨酸(5-ASA)、类固醇激素治疗；针对天然免疫和适应性免疫失衡以及肠上皮结构破坏和重建，采取干细胞移植治疗等；阻断肠道免疫反应通道的生物制剂如英夫利昔（一种抗TNFα单抗）对IBD的疗效已被证实[7]。

进一步认识IBD的发病机制，有助于实现对高危人群筛查，提前做好预防工作；有助于针对病因实现对因治疗,并正确判断药物疗效，尽可能改善慢性疾病IBD的预后，减少复发。有望以发病机理为指导开辟基因治疗、微生态治疗等新领域。

【参考文献】

［１］刘雪平,王轶,赵治彬，等.炎症性肠病患者外周血Th17细胞的变化及其临床意义[J].胃肠病学.2010,15(5)：284-287.

［２］Lacotte S，Brun S，Muller S，et a1．CXCR3，inflammation，and autoimmune diseases[J]．Ann N Y Acad Sci.2009，1173：310-317．

［３］苏婧玲,杨璇,杨平常，等.趋化因子CXCL9、CXCL10及CXCL11在炎症性肠病中表达及临床意义[J].中华消化杂志，2011,31(2):130-131.

［４］顾颇，庞智，皇甫照，等.活动期炎症性肠病患者中血清chemerin水平及其临床意义[J].胃肠病学，2010,15(7)：405-407.

［５］黎文华,郑萍,刘占举.KIR2DLl和KIR2DL3在炎症性肠病患者外周血和肠组织中的表达[J].胃肠病学，2011,16(2)：82-85.

［６］Strober W,Fuss I，Mannon P．The fundamental basis of inflammatory bowel disease[J]．J Clin Invest，2007，117(3):514-521.

［７］杨勇，张巍.炎症性肠病免疫发病机制的研究进展[J].中国实验诊断学，2012,16(1):181-183.

［责任编辑：王静］

推荐访问:免疫学 发病 临床应用 机制 研究