伊立替康联合顺铂治疗晚期食管癌临床研究

【摘要】 目的 评价伊立替康联合顺铂方案(IP)和顺铂联合氟尿嘧啶(DF)方案治疗晚期食管癌的疗效及毒副反应。方法 95例确诊晚期食管癌患者,随机分为两组, PF方案组48例,IP方案组47例。每21 d为一周期,每二周期评价疗效。结果 95例均可评价疗效,IP方案组总有效率55.3%,PF方案组总有效率41.7%,两组近期疗效比较,差异无统计学意义。IP方案组中位疾病进展时间(TTP)5.7个月,中位生存期11.2个月;PF组中位疾病进展时间(TTP)4.3个月,中位生存期9.1个月。IP方案组一年生存率46.8%,亦明显高于PF方案组37.5%。主要的毒副作用为恶心呕吐、骨髓抑制、腹泻等, 腹泻发生率二组之间比较差异具有统计学意义(P<0. 05) ;其余二组之间比较差异均无统计学意义。两组病例均无化疗相关性死亡。结论 IP方案疗效要优于PF方案,毒副反应临床上可以接受,不失为晚期食管癌患者的一种选择。

【关键词】 伊立替康; 晚期食管癌; 联合化疗

Clinical study of irinotecan in combinationwith cisplatin in treatmeant of advanced esophageal cancer

ZHANG Cheng-hui,LI Ming,ZHANG Jing-wei,et al.

Department Of Oncology,Nan Yang Central Hospital,He Nan 473000,P.R.China

【Abstract】 Objective To evaluate the efficacy and adverse events of irinotecan(CPT-11)combined with cisplatin(DDP)in the treatment of patients with advanced esophageal cancer. Methods A total of 95 cases with advanced esophageal entered this trial. The patients were randomly divided into trial group and control group, and 47 cases received chemotherapy of IP regimen ;48 cases received chemotherapy of PF regimen. Each patient received at least 2 cycles of chemotherapy.Results The efficacy and adverse events were evaluated in all patients. The overall response rate was 55.3% in the IP group and 41.7%in the PF group, the difference between the two groups did not reach statistical significance (P>0. 05) . The median time to progression(MTTP)was 5.7 months in the IP group and 4.3 months in the PF group.The median survival time(MST)was 11.2 months in the IP group and 9.1 months in the PF group. The main adverse events included myelosuppression,nausea,vomiting and diarrhea. Alone diarrhea with statistically significant difference detected(P<0. 05).Conclusion For advanced esophageal cancerpatients,IP treatment achieves better therapeutic effects than DF treatment. It is toxicity is tolerable, It is valuable for clinical practicing.

【Key words】 Irinotecan; Advanced esophageal cancer;Combined chemotherapy

作者单位:473000河南省南阳市中心医院肿瘤科

食管癌是本国常见的恶性肿瘤之一,化疗是晚期食管癌重要治疗的手段之一。DDP+5-FU治疗食管癌疗效确切而稳定,是目前食管癌的标准治疗方案,有效率在50%左右,我科自2004年6月至2008年5月期间,将95例晚期食管癌患者随机分成两组,分别予PDD+5-Fu方案(以下简称PF)和伊立替康(CPT-11)联合顺铂(PDD)方案进行化疗。现报告如下。

1 资料和方法

1.1 临床资料 本组95例,其中男62例,女33例,年龄41～73岁,中位年龄54岁,均经病理组织学和细胞学确诊为晚期食管癌,并经临床体检,食管钡餐X线、CT或B超等检查,有可测量或可评价的病灶,临床分期确定为中晚期。TNM分期Ⅲ期34例,Ⅳ期61例;KPS评分均在60分以上;鳞癌为91例,腺癌4例。化疗前血常规、肝肾功能、心电图等证实无明显的化疗禁忌证,无脑转移,预计生存期大于2个月。随机分为两组, PF方案组48例,IP方案组47例。

1.2 治疗方案 IP方案组:CPT-11:65 mg/m2 ivgtt第1、8天;DDP:30 mg/m2 ivgtt第1、8天;每21 d为一周期,每二周期评价疗效,PF方案组:DDP 30 mg/m2ivgtt第1~3天;5-FU 1000 mg/m2 ivgtt第1~5天,每21 d为一周期,每二周期评价疗效。化疗期间按常规予以水化利尿。

2 观察指标

2.1 近期疗效 根据RECIST实体肿瘤疗效评定标准准判断疗效,分为CR、PR、NR、PD。

2.2 生存期 疾病进展时间(time to progression,TTP)指从化疗开始至出现任何部位肿瘤进展的时间。总生存时间(overall survival;OS)指从化疗后到死亡或随访截止日期。中位生存期 (median survival time)。

2.3 毒性反应 根据WHO化疗药物毒性反应标准判断并记录毒性反应。

2.4 统计学方法 运用SPSS 16.0统计软件包,疗效评价采用χ2检验,生存时间和疾病进展时间采用Kaplan-Meier法计算,P<0.05有统计学意义。

3 结果

3.1 近期疗效 PF方案组总有效率41.7%,其中,CR 1例,PR 14例;IP方案组总有效率55.3%,其中,CR 3例,PR 19例;两组近期疗效比较,差异无统计学意义(χ2=0.22, P>0.05)(表1)。

表1

2组患者近期客观疗效的比较

方案CRPRNCPDRR(%)合计

PF方案218181020 (41.7)48

IP方案32316527(55.3)47

合计641331537(49.5)95

3.2 远期疗效 IP方案组中位疾病进展时间(TTP)5.7个月(3~7个月) ,中位生存期11.2个月;PF组中位疾病进展时间(TTP)4.3个月(3~6个月) ,中位生存期9.1个月。两组进行随访, IP方案组一年生存率46.8%,亦明显高于PF方案组37.5%,显示其远期疗效优于对照组。

3.3 毒副反应 按WHO制订的药物毒性标准评定,主要毒副反应见表2。

表2

PF和IP方案化疗不良反应的比较(WHO分级)

不良反应PF方案IP方案

例数Ⅰ(%)Ⅱ(%)Ⅲ(%)Ⅳ(%)例数Ⅰ(%)Ⅱ(%)Ⅲ(%)Ⅳ(%)

腹泻82(4.2)5(10.4)1(2.1)0(0.0)193(6.4)11(23.4)5(10.6)0(0.0)

白细胞下降3815(31.3)13(27.1)6(12.5)4(8.3)3413(27.7)14(29.8)6(12.8)1(2.1)

血小板下降197(14.6)5(10.4)5(10.4)2(4.2)116(12.8)3(6.4)2(4.3)0(0.0)

血红蛋白下降52(4.2)3(6.3)0(0.0)0(0.0)32(4.3)1(2.1)0(0.0)0(0.0)

恶心、呕吐4614(29.2)25(52.1)6(12.5)1(2.1)4218(38.3)17(36.2)7(14.9)0(0.0)

黏膜炎54(8.3)1(2.1)0(0.0)0(0.0)63(6.4)3(6.4)0(0.0)0(0.0)

肝功损害108(16.7)2(4.2)0(0.0)0(0.0)77(14.9)0(0.0)0(0.0)0(0.0)

主要的毒副作用为恶心呕吐、骨髓抑制、腹泻等, PF方案组和IP方案组恶心、呕吐发生率分别为95.8% (46/48)和89.4%(42/47),其中Ⅲ~Ⅳ度恶心、呕吐发生率分别为14.6% (7/48)和14.9% (7/47),二组之间比较差异无统计学意义(P>0. 05)。PF方案组白细胞减少者占79.2% (38/48), IP方案组中为72.3%(34/47),其中PF方案组20.8% (10/48)出现Ⅲ~Ⅳ度白细胞下降, IP方案组14.9% (7/47)出现Ⅲ~Ⅳ度白细胞下降,二者比较差异无统计学意义(χ2=0.594, P>0.05)。PF方案组和IP方案组腹泻发生率分别为16.7% (8/48)和40.4%(19/47), 二组之间比较差异具有统计学意义(χ2=0.013, P<0. 05) ;其中Ⅲ~Ⅳ度腹泻发生率分别为2.1% (1/48)和10.6% (5/47),二组之间比较差异均无统计学意义(χ2=0.111, P>0. 05)。两组肝功能损害相似,均较轻微,给予保肝治疗后均恢复正常,两组病例均无化疗相关性死亡。

4 讨论

食管癌是一种侵袭性强、致死性高的难治性恶性肿瘤。食管癌的预后极差,50%的患者在诊断时已为晚期, 联合化疗是晚期食管癌的主要治疗手段之一,食管癌的治疗目前以DF方案最为常用,临床研究最为广泛,文献报道其有效率20%~50%间[1]。近年来,随着众多的新药如长春瑞宾、紫杉醇、多西紫杉醇、CPT-11、奥沙利铂等广泛应用于食管癌的治疗, 取得较好效果,有效率在18%~63%,中位疾病进展时间为3.6~9个月不等[2];特别是CPT-11联合DDP治疗晚期食管癌屡见报道。Ilson et al[3]用CPT-11联合DDP 6周方案治疗36例初治的晚期、复发转移性食管鳞癌和腺癌食管癌患者,总有效率(CR+PR)达57%。Ajani et al[4]采用同样的方案获得相似的结果,有效率58%,中位生存时间9 mo。2004年Ilson et al[5]在美国完成了一项相似的Ⅱ期临床研究,使用相同的药物和剂量,只是更改给药方式为第1、8天重复(连用2周,休1周)。结果有效率偏低36%。国内梅齐等报告[1],CPT-11联合DDP方案治疗晚期食管癌27例,其中有1人达CR(3.7%),11人达PR(40.7%),总的临床有效率为44.4%。陈萍齐等报告[6],伊立替康(CPT-11)联合顺铂(DDP)治疗晚期食管癌17例其中7例获得PR,有效率为41.2%,中位生成时间为9.1个月。

伊立替康(irinotecan, CPT-11)为半合成喜树碱衍生物,抗癌活性强,通过干扰DNA复制和细胞分裂发挥其抗肿瘤作用,其细胞毒作用主要见于S期。单药治疗食管癌有效率14%~22. 2%[7]。与DDP作用机制不同,不产生交叉耐药和交叉毒性,且二药合用有协同作用。本组病例旨在观察CPT-11联合DDP方案治疗晚期食管癌的疗效,并与PF方案进行对比。从病例资料分析中,观察到IP方案组总有效率46.8%,其中,CR3例,PR19例;IP方案组中位疾病进展时间(TTP)5.7个月(3~7个月) ,中位生存期11.2个月;IP方案组一年生存率46.8%,与文献报道相当。虽然明显优于对照组PF方案,但二组之间比较差异均无统计学意义(P>0. 05)。

在化疗的毒副反应方面, 主要为恶心呕吐、骨髓抑制、腹泻等,两组相当无明显差异,仅腹泻IP方案组发生率较高,二组之间比较差异均具有统计学意义(χ2=0.013, P<0. 05) ,但Ⅲ~Ⅳ度毒性发生率二组之间比较差异均无统计学意义,两组病例均无化疗相关性死亡。总体上来讲,IP方案疗效要优于PF方案,毒副反应临床上可以接受,不失为晚期食管癌患者的一种选择,值得进一步临床研究。

参 考 文 献

[1] 梅齐,汪勇,李睿,等. 伊立替康联合顺铂治疗晚期食管癌27例. 世界华人消化杂志,2008, 16(20):2300-2303.

[2] 王瑞林. 晚期、复发转移性食管癌姑息性药物治疗进展. 肿瘤基础与临床,2009, 22(1):83-90.

[3] Ilson DH,Saltz L,Enzinger P,et al.Phase II trial of weekly irinotecan plus cisplatin in advanced esophageal cancer.J Clin Oncol,1999,17(10):3270-3275.

[4] Ajani JA,Baker J,Pisters PW, et al. CPT-11 plus cisplatinin patients with advanced,untreated gastric orgastroesophageal junction carcinoma:results of a phase II study.Cancer, 2002,94(3):641-646.

[5] Ilson DH.Phase II trial of weekly irinotecan/cisplatin in advanced esophageal cancer.Oncology(Williston Park),2004,18(14 Suppl14):22-25.

[6] 陈萍,李晓,卢进. 伊立替康联合顺铂治疗晚期食管癌疗效观察. 现代预防医学,2009, 36(14):2771-2772.

[7] Mühr-W ilkenshoff F,Hinkelbein W,Ohnesorge I, et al. A pilot study of irinotecan (CPT-11) as single-agent therapy in patientswith locally advanced ormetastatic esophageal carcinoma. Int Jcolorectal Dis,2003, 18(4): 330-334.

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