耐多药肺结核规范化治疗的临床疗效分析

结核病是严重危及全球的公共卫生问题之一， 据WHO统计目前全球约有20亿例受结核分支杆菌感染， 其中5000万例感染了耐药结核分支杆菌， 使耐药结核病例数明显增多， 结核病患者又有发生自然耐药的危险。因此全球的结病耐药趋势严峻， 目前耐药、流动人口和人类免疫缺陷病毒（HIV）感染已经成为当今结核病控制所面临的三大难题， 其中耐药性是我国结核病控制起主要限制性作用的因素。耐药性的泛滥将会使结核病控制返回无化疗时代。

我国结核病耐药情况严重， 抗结核治疗不规范及患者依从性差是影响耐药性产生的主要因素。耐药结核病已经成为我国结核病控制的一大难题， 若不能有效遏制耐药结核分枝杆菌的播散和流行， 将会产生更多感染耐药结核分枝杆菌并形成新的传染源， 导致结核病治疗、管理难度进一步加大， 对国家结核病防治规划的有效实施构成严重威胁。

1 资料与方法

1. 1 一般资料 2010年1月～2012年12月共对其中491例耐多药肺结核可疑者进行结核分枝杆菌耐药性检测（探针杂交检测）， 同时进行痰培养、药敏。

1. 2 诊断标准 经线性探针检测结果为利福平和异烟肼均耐药， 结果诊断为耐多药肺结核；如果经二线传统药敏试验检测结果为氧氟沙星和卡那霉素耐药， 则诊断为广泛耐药肺结核。

1. 3 治疗原则 ①使用标准化耐多药肺结核治疗方案为主， 全疗程分为注射期和非注射期；耐多药肺结核疗程为24个月， 注射期至少6个月， 且痰涂片培养阴转后至少4个月；广泛耐药肺结核疗程30个月， 注射期为12个月；②标准化治疗方案：6 Z km（Am， Cm）Lfx（Mfx） Cs（PAS， E） Pto / 18 Z Lfx（Mfx） Cs（PAS） Pto。

1. 4 统计学方法 采用SPSS18.0统计学软件进行数据的分析处理。计数资料以率（%）表示， 采用χ2检验。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2. 1 2010年1月～2012年12月期间， 共对其中 491例耐多药肺结核可疑者进行结核分枝杆菌耐药性检测（探针杂交检测）， 同时进行痰培养， 对472株培养阳性菌株进行药敏试验， 其中本单位推荐242例， 县区结核病防治所推荐249例。进行结核分枝杆菌耐药性检测（探针杂交检测）， 其中对利福平、异烟肼双耐药的134份， 纳入治疗102例。

2. 2 纳入治疗102例耐多药患者， 根据其治疗史分类， 新涂阳6例、复发20例， 返回2例、初治失败8例、复治失败49例、其他17例。

2. 3 对472株培养阳性菌株进行结核分枝杆菌耐药性检测（探针杂交检测）， 并与传统法药敏结果的对比分析， 两种方法的符合率， 利福平为96.8%、异烟肼为87.3%。见表1。

2. 4 患者治疗转归 对纳入治疗的102例耐多药结核病（MDR-TB）患者治疗转归情况进行分析， 其中治愈41例， 完成治疗14例， 治疗成功率为53.9%；失败36例， 失败率为35.3%， 其中不良反应停药19例， 治疗失败17例（含3例转为XDR-TB治疗）；丢失3例， 丢失率为2.9%；死亡8例。见表2。

2. 5 不同治疗方案患者的治疗转归 纳入治疗的102例MDR-TB患者中， 其中43例采用项目推荐的标准化治疗方案治疗， 59例由于不良反应、药品供应等原因， 采用调整后的个体化治疗方案。对两组患者的治疗成功率进行统计学分析， 标准化方案治疗成功率为51.2%（22/43）， 个体化治疗方案治疗成功率为55.9% （33/59）， 两者比较差异无统计学意义（χ2=0.46， P>0.05）， 见表2。

3 讨论

肺结核的治疗是一个漫长的过程， 而耐多药肺结核的治疗更加的复杂而漫长。以往因为发现与治疗MDR-TB患者的费用是初治患者的10～100倍， 故许多公共卫生学专家认为有限的资源应该首先用于对药物敏感的初治患者。但是， 现在许多研究证明， 即使在中、低收入国家， 治疗所有类型结核病不仅切实可行， 而且符合最佳的成本效益。未经治疗或不正确治疗的耐药结核病患者是耐药菌株不断传播的传染源， 将导致费用与死亡率的进一步增加。

本研究中， 对纳入治疗的102例MDR- TB患者治疗转归情况进行分析， 其中治愈41例， 完成治疗14例， 治疗成功率为53.9%；治疗成功率略低于全球基金设定指标（60%）。失败36例， 失败率为35.3%， ；丢失3例， 丢失率为2.9%；死亡8例。对治疗失败的患者进行进一步分析发现， 因为其中不良反应停药19例， 治疗失败17例（失败原因主要为使用结核药物对患者效果不好）， 另有3例患者在6个月末培养阳性时加做二线药敏试验， 确诊为XDR-TB， 转入XDR-TB治疗。不良反应停药率为18.6%， 主要是由于患者的胃肠道反应严重（9例）、肝脏毒性（5例）、过敏反应（2例）其他（3例）， 因患者不能耐受， 被迫停药。

实验室细菌学检查仍然是耐多药结核病诊断的主要手段， 但结核杆菌培养药敏时间长（3个月）， 因此对临床的耐多药结核病早期诊断和确定药物治疗都带来一定的困难， 并延缓了病例的纳入， 不能满足临床快速诊断的需要。该项目引入PCR-探针杂交技术检测结核分枝杆菌利福平、异烟肼的耐药性。把耐多药结核病的诊断时间由3个月提高到3 d。课题还对项目筛查对象472株培养阳性菌株进行结核分枝杆菌耐药性检测（探针杂交检测）， 并与传统法药敏结果的对比分析（见表1）， 两种方法的符合率， 利福平为96.8%、异烟肼为87.3%。

在治疗过程中， 有3例患者丢失。为了提高患者的依从性， 项目印制健康教育材料， 由医务例员对患者及家属介绍结核病的相关知识；全程对患者进行DOT管理， 不定期对患者进行心理疏导， 并为患者提供交通餐饮补助。这从很大程度上提高了患者的依从性， 但是耐多药肺结核患者治疗周期是2年， 仍有患者由于经济困难、对治疗丧失信心等原因退出治疗。如何将该部分病例的诊疗费用纳入医保和农合的报销范畴或利用大病救助资金， 尽可能减少病例负担， 将成为控制耐药菌的传播、提高治疗成功率的关键。另外有2例患者转出而治疗转归未知。这提示对于耐多药结核病患者应该进一步落实对患者的经济和心理辅助政策， 要尽可能减少此类患者的丢失。建议逐步在全国范围内建立MDR-TB治疗网络， 保障迁出患者治疗的延续性。

[收稿日期：2014-09-30]

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