血清胰岛素、瘦素及CRP在乳腺癌合并2型糖尿病患者中的表达水平及其临床意义

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1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2008-2015年入住本院进行治疗的120例患者为研究对象，根据研究参与者类型的不同，分为A组（乳腺癌合并糖尿病患者，40例）、B组（单纯乳腺癌患者，40例）、C组（单纯2型糖尿病患者，40例）；另选取主动参与本次研究的健康志愿者40例作为对照组。纳入标准：乳腺癌组，病理结果诊断为乳腺癌，全组病例均未接受术前放、化疗或内分泌治疗；对照组，身体各项指标均正常，无乳腺癌、糖尿病；所有患者的糖尿病诊断均采用1999年WHO制订的糖尿病诊断标准进行判定[5]。排除标准：存在急慢性感染的患者；存在严重肝肾功能障碍的患者；对照组同时排除乳腺癌和其他恶性肿瘤。四组患者一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 主要仪器 全自动酶标仪（美国THEROM公司），高速台式冷冻离心机，普通冰箱（青岛海尔公司），移液器（p-10/p-200/p-1000）（德国Eppendorf公司），超净化工作台。

1.3 试剂 血清瘦素（Leptin，LEP）试剂盒（美国eBioscience公司）；胰岛素检测试剂盒（美国eBioscience 公司）；C反应蛋白（CRP）测定试剂盒（德国Diasays公司）。

1.4 检测方法 160例受试者均过夜空腹8 h以上，次晨静脉采血，离心分离血清，立即置于-20 ℃冰箱保存，集中测定。

1.4.1 血清LEP水平 使用人LEP酶联免疫测定试剂盒（Human Leptin Enzyme-Linked Immunosorbent Kit）采用ELISA方法测定受检者血清LEP水平，操作严格按试剂盒说明进行。按照说明书配置洗涤液和分析液，用分析液将样品稀释至25倍。将含有标准品的温控放置在A1-H1的位置，将100 μL双蒸水加入样品孔，随后分别在标准孔和样品孔当中加入双蒸水各150 μL，完成后将已经稀释的样品50 μL计入，随后封板。在常温下静置3 h，洗板拍干后，在每个微孔加入100 μL底物溶液，避光放置10 min。完成后快速给每个孔加入100 μL终止液[6-7]。在1 h内采用酶标仪测定各个孔的吸光度，计算样品浓度。

1.4.2 胰岛素测定 采用酶联免疫法测定法（ELISA）测定空腹血浆胰岛素（FINS），操作严格按照试剂盒的说明进行。分别对四组患者的血清瘦素水平、空腹血浆胰岛素（FINS）进行测定。

1.4.3 CRP测定 采用酶联免疫测定法，采用96孔反应试剂盒进行测定，标本采用平行双孔实验，操作严格按照试剂盒的说明进行，应用酶标仪进行吸光度检测。

1.5 统计学处理 采用SPSS 13.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，比较采用t检验；计数资料以率（%）表示，比较采用 字2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

A组、B组、C组的血清胰岛素、瘦素及CRP水平均明显高于对照组，差异均有统计学意义（t=2.816，P<0.01，t=5.162，P<0.01，t=3.164，P<0.01；t=3.272，P<0.05，t=2.578，P<0.05，t=4.437，P<0.05；t=2.491，P<0.01；t=4.520，P<0.01，t=3.340，P<0.01），见表1。

*与对照组比较，P<0.01；△与对照组比较，P<0.05

3 讨论

乳腺癌是妇科疾病中常见的一种恶性肿瘤，近年來，乳腺癌的发病率呈现出上升趋势，主要在45～50岁人群中发病率较高，目前对于乳腺癌的发病机制还不是很明确，但是遗传因素、抑郁情绪、生育状况、不良的生活习惯等都有可能会引发乳腺癌，早期乳腺癌的临床表现不是很明显，患者大多是在出现较为明显的临床症状或者体检过程中发现，有明显症状的患者主要表现为乳腺肿块、皮肤改变、乳头异常等。做好早期的诊断对于及时的治疗以及改善患者的生活质量具有重要影响[8]。

近年来，糖尿病与乳腺癌之间的关系研究逐渐得到医学界更多的重视，且众多的研究数据显示糖尿病与乳腺癌之间的关系密切，且已经成为了一项造成糖尿病患者出现乳腺癌的因素之一。大量的研究数据表明，糖尿病患者发生恶性肿瘤的概率显著高于健康人群。褚美珍等[9]采用回顾性分析，发现2型糖尿病可能是乳腺癌的一个潜在预后不良的因素。对2型糖尿病合并乳腺癌的患者更应加强术后随访，以便尽早发现包括第二原发癌在内的肿瘤复发相关事件。文献[10]表明T2DM与乳腺癌存在关联，高血糖、高胰岛素血症以及胰岛素样生长因子对乳腺癌的发生、发展具有重要作用。目前，能够对乳腺癌进行早期诊断的方式在降低乳腺癌死亡率方面大有益处。胰岛素能够促进细胞的有丝分裂、抑制细胞凋亡。Rose等[11]研究证明在体外胰岛素通过磷脂酰肌醇3激酶和丝裂原活化蛋白激酶/Akt信号转导通路刺激一些人类乳腺癌细胞株增殖。同时，胰岛素还能够通过旁分泌机制，刺激乳腺癌细胞增生，进而加重乳腺癌的病情[12-13]。在针对绝经后女性的调查中，发现胰岛素抵抗和高胰岛素血症是乳腺癌发生的独立危险因素[14]，本研究发现，乳腺癌合并糖尿病患者的血清胰岛素、瘦素、CRP均明显升高，其中以乳腺癌合并糖尿病组患者的水平最高。由于患者体内的瘦素分泌受到胰岛素的调节，糖尿病患者的胰岛素水平明显提高，进而对瘦素的升高形成刺激作用，在数据特点上，瘦素与胰岛素之间呈现出一种正相关的关系，进而刺激乳腺癌细胞增生。而单纯2型糖尿病患者的胰岛素水平明显较高。

瘦素（Leptin，LEP）是肥胖基因OB表达产物，通常具有促进能量消耗的作用。研究发现LEP还具有免疫调节和抗炎作用，对创伤愈合、代谢和生殖功能有重要影响[15]。在人体的乳腺、脂肪组织和胰岛细胞表面当中，瘦素有着广泛的分布。研究发现肥胖患者中瘦素水平增高是乳腺癌发病的危险因素，并且瘦素增高是乳腺癌预后不良的因素之一[16]；盛俊等[17]研究发现，在乳腺癌MCF-7细胞中，LEP可能通过STAT3途径促进hTERT（端粒酶反转录酶）的表达，并最终上调端粒酶的活性。而在肿瘤细胞中端粒酶活性的增加是极为重要的，并与其侵袭表型密切相关。陈薇等[18]的研究在中国人群中证实了OB和ObR在乳腺癌组织中广泛表达，阳性率分别为79.8%和85.1%，且OB与ObR的表达相关（r=0.342，P<0.01）。

本次研究中，LEP在2型糖尿病时的表达升高，而单纯乳腺癌患者的LEP也明显升高，而乳腺癌合并糖尿病组患者的水平升高最为明显，三组患者的LEP与对照组比较，差异均有统计学意义（P<0.05），明确LEP水平的升高是2型糖尿病合并乳腺癌的危险因素。

C反应蛋白（CRP）是一种能与肺炎链球菌C多糖反应的急性时相蛋白，在组织损伤、感染等刺激下，被激活的单核细胞释放白细胞介素-1（IL-1），刺激肝细胞加速合成CRP。机体受到伤害和组织损伤后，CRP水平迅速升高，对参与宿主的防御、控制炎症有重要作用[19]。Rolland等[20]研究证实，CRP与乳腺癌的发生有密切关系。本次研究显示，A、B、C三组患者的血清CRP指标均明显提高，且以乳腺癌合并糖尿病患者的增高水平最为显著，提示糖尿病与乳腺癌之间的关系密切。本研究中，乳腺癌合并糖尿病患者的CRP水平比其他三组都高，且2型糖尿病组患者也明显高于对照组（P<0.05）。而单纯2型糖尿病患者的CRP水平也显著升高，推测可能是单纯2型糖尿病患者的血清胰岛素较高，胰岛素能够促进蛋白细胞形成，并对纤维蛋白原和CRP合成形成抑制作用[21]。且2型糖尿病患者存在胰岛素抵抗，胰岛素敏感性较低，导致CRP合成明显增加。

本研究通过检测四组患者的血清瘦素水平，A组、B组、C组均显著高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），表明瘦素与乳腺癌合并糖尿病、单纯乳腺癌、单纯2型糖尿病之间的关系密切。通过此研究，表明胰岛素、瘦素及CRP是2型糖尿病患者发生乳腺癌的预测因子，这三项指标可以作为2型糖尿病患者早期诊断乳腺癌的有效检测指标。

综上所述，血清胰岛素、瘦素及CRP在乳腺癌合并糖尿病、单纯乳腺癌、单纯2型糖尿病患者中均有显著的表达，通过对不同类型患者的血清胰岛素、瘦素及CRP表达水平的比较，表明以上三项指标可以作为乳腺癌合并2型糖尿病的预测指标，对该病的早期诊断与治疗具有积极的临床意义。

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（收稿日期：2016-10-19） （本文编辑：张爽）

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